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目前进度完成实验室合成工艺与工艺改进12. 抗癌药物卡培他宾(Capecitabine)的合成工艺(化学药品注册分类3)适应症抗癌项目简介化学名:5-Deoxy-5-fluoro-N4-(pentyloxycarbonyl)cytidine结构式:卡培他宾为罗氏公司开发的产品,于2005年6月在美国上市,用于Dukes C直肠癌(已经扩散到淋巴结的癌症)的辅助治疗;2006年7月在欧洲药品局通知罗氏公司,已接受有关口服癌症药物希罗达(Xeloda)与另一种化疗方法(顺铂cisplatin)联合用于新适用症晚期胃癌的申请.与以往的嘧啶类抗癌药物不同,卡培他宾可以通过口服给药,而以往的嘧啶类抗癌药物只能通过注射给药.2006年该药的销售额约为9.71亿瑞士法郎(约8亿美元),预计到2010年将达到17亿瑞士法郎.该药目前在国内尚无生产.项目特点1. 对卡培他宾合成路线进行了详细的工艺研究,卡培他宾的总收率为16.4 %(以D-核糖计).2. 用相转移催化法合成了关键中间体(3),得到了单一的单酰化产物,收率为25%.未反应的5-氟胞嘧啶可以滤除后将其回收套用,未反应的氯甲酸正戊酯可以将滤液分液后3. 用重结晶法替代了文献报道的柱层析法简化了操作,同时通过将反应中昂贵的碘代试剂用价格低廉的其他卤代试剂代替,降低了5-去氧-1,2,3-三-O-乙酰基-D-核糖的合成成本.对溴代试剂的用量和反应时间进行了工艺优化,使溴代试剂用量减少一半,而产率提高了4 %,使这条路线更加适用于工业生产.优化后的5-去氧-1,2,3-三-O-乙酰基-D-核糖总收率为25.0 %.转让价格合成工艺(小试)20万元13.莫扎伐普坦(Mozavaptan)的合成工艺(化学药品注册分类3) 适应症用于充血性或慢性心力衰竭.项目简介Mozavaptan为新型V2受体拮抗剂,具有尿水排泄作用,能够提高血Na+浓度,产生有益的血液动力学变化,口服方便,没有药物快速减敏、高钠血症及明显的副作用.治疗CHF低钠血症是安全、有效的.前期研究已经显示AVP受体拮抗剂为CHF的治疗提供了一种新的有效方法.该药目前国外处于III期临床研究刚刚结束.取得的主要成果:在综合有关文献的基础上设计并打通了两条合成Mozavaptan 的工艺路线,通过对Mozavaptan 的合成工艺研究,取得以下成果:(1) 优化了关键中间体γ-N-(2-甲氧基羰基苯基)-N-(4-甲基苯磺酰氨基)丁酸乙酯的合成工艺,考察了反应配比以及温度对反应的影响,并且对后处理进行了优化,确定了以乙醚、石油醚的混合溶剂重结晶.使收率达75%,比文献提高了16%.(2) 完善了4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸甲酯、4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸及4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酰氯,首次报道其性质,为Mozavaptan的合成开创了有益的探索.(3) 4-溴丁酸乙酯的后处理中改变溴化氢气体的进气方式,显著提高了反应收率,在后处理中,使用乙酸乙酯代替溴乙烷,既降低了成本,又避免了副反应的发生.转让方式临床前研究资料或实验室合成工艺. 14.雷诺嗪(Ranolazine)的合成工艺(化学药品注册分类3)适应症心绞痛项目简介化学名:(±)-N- (2, 6-二甲基苯基)-4-[2-羟基-3-(2-甲氧苯氧基)丙基]-1-哌嗪乙酰胺英文化学名:(±)-N-(2,6-dimethylphenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propry]-1 Cpiperazine acetamide化学结构式:分子式:C24H33N3O4 分子量::427.54药理作用特点:雷诺嗪具有全新的作用机理,与其它抗心绞痛药联合应用,不产生"心率更少、血压更低"的相加作用,从而避免心脏功能进一步受损害.雷诺嗪作为部分脂肪酸氧化抑制剂可有效地治疗心绞痛,尤其适用于下列心绞痛患者:①使用常规药物最大剂量无效者(占心绞痛患者总数的9%);②伴有慢性阻塞性肺部疾病者(占心绞痛患者总数的18%);③伴有慢性心功能不全者(占心绞痛患者总数的25%以上);④使用现有抗心绞痛药物出现严重副反应或不能耐受者(占心绞痛患者总数的44%);⑤每周发作心绞痛2次或2次以上者(占心绞痛患者总数的50%);⑥使用多种药物治疗者(占心绞痛患者总数的64%);⑦为避免心绞痛改变生活方式者(占心绞痛患者总数的82%).由于本品适应人群的不断扩大,市场潜力巨大.
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海洋药物及生物制品领域推荐项目 - 淄博市科学技术局
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官方公共微信芳环并氮杂(?)类桥环化合物开环反应的研究及应用--《吉林大学》2014年博士论文
芳环并氮杂(?)类桥环化合物开环反应的研究及应用
【摘要】：本论文共分为四章，研究了烯型环合反应/开环反应，建立了构建新颖含氮杂环化合物的新方法。研究内容包括烯型环合反应、芳环并氮杂类桥环化合物的开环反应以及在莫扎伐普坦和托伐普坦合成中的应用。
第一章介绍了芳环并氮杂类桥环化合物的生物活性和合成方法，引出本论文的研究目的和意义。
芳环并氮杂化合物含有一个七元含氮杂环并芳环结构，此类分子骨架经常出现在活性天然产物和药物分子中，在药物化学中占有重要地位。设计并合成了结构新颖的芳环并氮杂类衍生物，对于生物活性化合物的筛选，创新药物的发现具有重要的意义。目前现有的此类化合物的合成方法仍存在一定的局限性，还难以满足快速构建多样性类药化合物库的需要，因此开发新颖且高效的合成此类化合物的方法是很有必要的。
第二章我们系统地研究了嘧啶醛和苯胺体系中烯型环合反应和Diels-Alder反应的竞争，研发出了一条合成多样性芳环并氮杂类桥环化合物的新方法。
1.系统地研究了嘧啶醛和苯胺体系中类烯型反应和Diels-Alder反应的竞争反应。研究了条件调控的烯型反应和Diels-Alder反应的竞争反应，通过酸、溶剂、温度等条件的调控实现两类反应的导向合成。为了更进一步了解反应过程，我们还对该竞争反应进行了密度泛函理论（DFT）计算。
2.研究了2-烯丙氨基吡啶醛与胺体系的亚胺烯型反应在芳环并氮杂类氮桥环化合物合成中的应用。该反应适用于包括脂肪胺、芳香胺以及氨基酸酯在内的一级胺，并对连接在氮原子上的取代基对反应的影响也进行了考察。结果显示，当取代基是对硝基苯基时，亚胺烯反应不再进行，氧原子和硫原子替代氮作为连接原子时不适合此反应。
3.研究了2-烯丙胺基吡啶醛和2-烯丙胺基苯甲醛体系的羰基烯型反应在芳环并氮类氧桥环化合物合成中的应用。此反应适用范围广，带有各种取代基团的关环前体都可以顺利地进行羰基烯型反应，以较高收率获得目标产物（82%-90%）。
第三章我们介绍了环型N,O和N,N缩醛的开环反应的研究现状并系统地研究了芳环并氮杂类桥环化合物的开环反应。主要研究内容包括：芳环并氮杂类桥环化合物的还原开环反应、吡啶并氮杂类氮桥环化合物的氧化开环反应、苯并氮杂类氧桥环化合物的分子内自身氧化还原反应和苯并氮杂类氧桥环化合物的格氏加成反应。
1.芳环并氮杂类桥环化合物的还原开环反应
(1)系统地研究了吡啶并氮杂类氮桥环化合物还原开环反应。首先进行了条件考察，发现氰基硼氢化钠为还原剂，乙酸为溶剂，在室温的条件下，还原开环反应均以较高的收率得到产物。我们随后研究了吡啶并氮杂类氮桥环化合物的选择性还原开环反应。实验结果表明，此类环型N,N缩醛还原开环的选择性取决于氮原子上连接取代基的类型。当氮原子上所连的取代基R1和R2均为推电子基团或者强吸电子基团时，单一地得到2-氨基尼古丁类化合物；而当取代基R2为强吸电子基团，R1为甲基时，单一地得到芳环并氮杂类化合物。此后，我们探讨了还原开环反应机理，该开环反应经历一个亚胺离子中间体，并发现亚胺离子的稳定性决定了还原开环反应的选择性。我们还利用氘代实验对该反应的机理进行了验证。
(2)研究了吡啶并氮杂类氧桥环化合物和苯并氮杂类氧桥环化合物的还原开环反应。研究发现：吡啶并氮杂类氧桥环化合物经还原开环反应可以单一地得到吡啶并氮杂醇类化合物；而苯并氮杂类氧桥环化合物在还原开环条件下进行还原开环反应，可以顺利地得到苯并氮杂醇类化合物，并伴有羟基消除产物生成。
2.吡啶并氮杂类氮桥环化合物的氧化开环反应
研究了吡啶并氮杂类氮桥环化合物在氧化剂的作用下的氧化开环反应。通过条件考察发现，当以NaIO4（1.5equiv）为氧化剂，30%aq AcOH为溶剂，于室温下进行反应，产物收率最高；随后我们研究了氧化开环反应的适用范围和反应规律，结果表明，脂肪基取代的底物比芳香基取代的底物反应产率更高。
3.苯并氮杂类氧桥环化合物的分子内自身氧化还原反应
研究了苯并氮杂类氧桥环化合物的分子内氧化还原反应。考察了此类C-O键断裂/1,5-氢迁移串联反应（分子内氧化还原过程）的反应条件，确定了以10%aq H2SO4作溶剂，在90oC下反应为最优条件。之后对分子内氧化还原反应的适用范围和反应规律进行研究，发现除7-位硝基取代的底物外，其它各种取代的底物均可发生此类反应。
4.苯环并氮杂类桥环化合物的格氏加成反应
对格氏加成反应的适用范围和反应规律进行了系统研究。发现此反应可以高顺式选择性地生成2,5-双取代的氮杂类化合物，其立体选择性对格氏试剂空间体积较敏感。氮原子上带有取代基的底物随着格氏试剂体积的增大，其产物立体选择性相应提高，而氮原子上没有取代基的底物的立体选择性却得到相反的结果，我们推测这与它们反应中经历不同的过渡态有关。通过单晶X-ray衍射图分析并结合化合物核磁共振氢谱数据比较，我们确定了所有化合物的顺反式构型及其比例。最后还对亲核加成反应得到的苯并氮杂-5-醇类化合物进行进一步氧化，得到了一类新颖的2-取代-1-苯并氮杂-5-酮类化合物。
第四章以苯并氮杂类化合物的开环反应为关键步骤，研究出合成莫扎伐普坦和托伐普坦的新方法。
1.研究了三条利用上述开环反应汇聚方式合成莫扎伐普坦的新方法，为进一步开发莫扎伐普坦的工艺合成路线奠定了基础。
2.研究了一种以分子内氧化还原反应为关键步骤合成托伐普坦关键中间体的新方法，经一个四步的反应过程以很高的总收率得到托伐普坦关键中间体，也为开发合成托伐普坦的新工艺开发提供了候选的实验路线。
【关键词】：
【学位授予单位】：吉林大学【学位级别】：博士【学位授予年份】：2014【分类号】：O621.25;TQ460.1【目录】：
中文摘要4-8Abstract8-17第1章 前言17-29 1.1 芳环并氮杂类化合物的生物活性17-23
1.1.1. HER2/EGFR 双重抑制剂17
1.1.2 钠/钙离子通道阻滞剂17-18
1.1.3 CCR5 拮抗剂18-19
1.1.4 抗癫痫活性19
1.1.5 CDK 抑制剂19-20
1.1.6 抗寄生虫活性20
1.1.7 精氨酸血管加压素 V2 受体拮抗剂20-21
1.1.8 苯乙醇胺 N-甲基转移酶（PNMT）抑制剂21-22
1.1.9 乙酰胆碱酯酶抑制剂22
1.1.10 多巴胺拮抗剂22-23
1.1.11 抗白血病活性23 1.2 芳环并氮类化合物的合成23-27
1.2.1 Dieckmann 缩合反应23-24
1.2.2 分子内 Heck 反应24
1.2.3 分子内 Mitsunobu 反应24-25
1.2.4 Beckmann 重排反应25
1.2.5 亲核加成反应25
1.2.6 关环复分解反应25-26
1.2.7 串联的烯丙基乙烯化/胺基化反应26-27
1.2.8 分子内烯烃/炔烃加氢酰化27
1.2.9 小结27 1.3 课题的意义27-29第2章 烯型反应在芳环并氮杂类桥环化合物合成中的应用29-75 2.1 烯反应简介29-35
2.1.1 羰基烯反应30-31
2.1.2 亚胺烯反应31-33
2.1.3 碳烯反应33-34
2.1.4 其他类型烯反应34-35 2.2 嘧啶醛与苯胺体系中 DIELS-ALDER 与烯型反应竞争反应的研究35-43
2.2.1 基于条件的多样性合成35-36
2.2.2 取代基调控的烯反应与 Diels-Alder 反应36-38
2.2.3 亚胺 Diels-Alder 与烯型竞争反应研究38-41
2.2.4 竞争反应机理和区域选择性起源的 DFT 研究41-43
2.2.5 结论43 2.3 亚胺烯型反应在芳环并氮杂类氮桥环化合物合成中的应用43-50
2.3.1 亚胺烯型反应实验设计43-44
2.3.2 亲烯体（亚胺）对烯型环合反应的影响44-45
2.3.3 氮原子上取代基对烯型环合反应的影响45-47
2.3.4 烯丙基双键上取代基对烯型环合反应的影响47-48
2.3.5 连接原子对烯型环合反应的影响48-49
2.3.6 结论49-50 2.4 羰基烯型反应在芳环并氮类氧桥环化合物合成中的应用50-53
2.4.1 羰基烯型反应实验设计50
2.4.2 吡啶体系的羰基烯型反应50-51
2.4.3 苯环体系的羰基烯型反应51-53
2.4.4 结论53 2.5 本章小结53-54 2.6 实验部分54-75
2.6.1 试剂与仪器54
2.6.2 合成部分54-75第3章 芳环并氮杂类桥环化合物开环反应的研究75-161 3.1 引言75 3.2 环型缩醛开环反应简介75-85
3.2.1 环型 N,O 缩醛的开环反应76-82
3.2.2 环型 N,N 缩醛的开环反应82-84
3.2.3 环型缩醛化合物的选择性开环反应84-85
3.2.4 结论85 3.3 开环反应实验设计85-86 3.4 芳环并氮杂类桥环化合物还原开环反应86-102
3.4.1 还原开环反应实验设计86-87
3.4.2 芳环并氮杂类氮桥环化合物还原开环反应87-100
3.4.3 芳环并氮杂类氧桥环化合物还原开环反应100-101
3.4.4 结论101-102 3.5 吡啶并氮杂类氮桥环化合物氧化开环反应102-106
3.5.1 氧化开环反应实验设计102
3.5.2 氧化开环反应条件考察102-103
3.5.3 氧化开环反应适用范围研究103-105
3.5.4 氧化开环反应机理推测105-106
3.5.5 结论106 3.6 苯并氮杂氧桥环化合物的分子内氧化还原反应106-110
3.6.1 分子内氧化还原反应实验设计106-107
3.6.2 开环前体的合成107
3.6.3 分子内氧化还原反应条件考察107-108
3.6.4 分子内氧化还原反应适用范围研究108-110
3.6.5 结论110 3.7 苯并氮杂类氧桥环化合物格氏加成反应研究110-122
3.7.1 格氏加成反应实验设计110-111
3.7.2 反应前体的合成111
3.7.3 格氏试剂对亲核加成反应的影响111-112
3.7.4 苯环上取代基对格氏加成反应的影响112-113
3.7.5 氮原子上取代基对格氏加成反应的影响113-114
3.7.6 氮原子上未连取代基的格氏加成反应114
3.7.7 产物结构确认114-120
3.7.8 机理推测120
3.7.9 苯基氮杂酮的合成120-121
3.7.10 结论121-122 3.8 本章小结122-123 3.9 实验部分123-161
3.9.1 试剂与仪器123-124
3.9.2 合成部分124-161第4章 芳环并氮杂类桥环化合物开环反应的应用—合成莫扎伐普坦和托伐普坦161-207 4.1 引言161 4.2 实验设计161-162 4.3 莫扎伐普坦的合成162-177
4.3.1 莫扎伐普坦研究现状162-164
4.3.2 莫扎伐普坦合成路线设计164-166
4.3.3 莫扎伐普坦合成路线考察166-177
4.3.4 结论177 4.4 托伐普坦的合成177-193
4.4.1 托伐普坦简介177-178
4.4.2 托伐普坦关键中间体合成方法介绍178-180
4.4.3 托伐普坦关键中间体的合成180-191
4.4.4 托伐普坦的合成191-193
4.4.5 总结193 4.5 本章小结193-194 4.6 实验部分194-207
4.6.1 试剂与仪器194
4.6.2 合成部分194-207参考文献207-229附录229-239作者简介及在学期间发表的学术论文及其它成果239-241致谢241
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