??>>§????
>ú??" onfocus="if (this.value == '39?¨???¤ / ???? / ??>>ú??') { this.value = ''; }" onblur="if (this.value == '') { this.value = '39?¨???¤ / ???? / ??>>ú??'; }" />
1/4 ?×?u?? 1/4 ×???
?ì??u?? 1/4 ??
·????,°?·?°(C)?????×????
>>ù± 3/4 ???????(R)&&44?ê
·????± 1/4 ????>>????
???é?è?? 1/4 °??????????u??×????u????à,???AE?§??,???ò??u?,×???u?>>°.
?ú????u?>>???????20,?????×???????????????
?????ú????
>>?????????
1/2 ¨?é???×?????????ú??????? 1/2 ??,u<>?àu?,u<>?????ú?úu???·??(R)?>>?×?????????,?¨?????(C)uêu?,??????u 1/2 u±u??? 1/2 ??>>?(C),???,?¨?(C)uê?????òu 1/2
AE? 1/4 ?????
?÷??? 1/2 ??
&&&?×???AE
???¤???????×?????????AE???AE???¤×÷ 1/2 ü???(R)?ê?????×??×??????AEu?>>ù???????????????ú?????ss???AE???<>??AE?ó?ó?á,ss???ú?????????×??×??AE?????¤?ú?ae?± 1/4 ????á,ss?ú>>????????u???????ú?ae?????¤,÷???u????u?,???>>????AE?????,°(C)?? 1/2 á?±??°(C)??·?°(C)??±???°(C)u??????u???×????×?·á,>>u????? 3/4 -?é??
?????ú????
>>?????????
1/2 ?·? 3/4 ü×?? 1/2 ??u??>>, 1/2 ??? 1/2 ???¨304? 1/2 ???(C)&&&?×???AE
1/2 ¨?é?????,°?·?°(C)>> 1/4 ?ss?????à???×??? 1/2 ??????????u??÷??? 1/2 ??×?????,??(C)AE·u??à????????×????ó>> 1/4 ?ss??>>? 1/4 <>¤?í?¤×÷??
AE? 1/4 ?????
????u?,ü?à??????
1/4 ???°??AE&
???????,°?·?°(C)Small Cell Lung Cancer??SCLC?(C)? 1/4 ? 1/4 ·?°(C)u?20%??????????,ss??±????± 1/4 ?????×??AE??????·?????>>??AE??·??AE??,???????>>? 1/2 ???,ss??u<< 1/4 <<?×...&
???????,°?·?°(C)Small Cell Lung Cancer??SCLC?(C)? 1/4 ? 1/4 ·?°(C)u?20%??????????,ss??±????± 1/4 ?????×??AE??????·?????>>??AE??·??AE??,???????>>? 1/2 ???,ss??u<< 1/4 <<?×·??ú 1/4 ?·??????(C)?????×,?·??????AE???<>??AE???÷??
? 3/4 ????AE?????×???AEu?????×??? ?à·????????ù?????? 1/4 ì?é· 1/2 ·¨??·??????>>??·??????(C)AE·??
1/4 ???×?????
&SCRIPT LANGUAGE="JavaScript1.1"&
var browVersion = parseInt(navigator.appVersion);
if (navigator.appName==\"Netscape\" && browVersion&=4) document.write("&SCR"+"IPT LANGUAGE=\"Javascript1.1\" SRC=\"http://dpvc.39.net/adpolestar/door/;ap=634CE77D_8E2A_6C24_B7DD_BF26C4CA83CB;ct=pu=san9;/?\"&&\/SCR"+"IPT&");
?à??±ê?(C)
??? 1/2 ???ss
???ú? 1/2 ?§?AE?§???×??? 1/2 ??&&&?????AE
,±?÷??? 1/2 ??
±± 3/4 (C) 3/4 ü??×?? 1/2 ??&&&,????AE
?÷??? 1/2 ??
???ú??? 1/2 ?AE?§???? 3/4 (C)? 1/2 ??&&&?×???AE
??±???>> 1/4 ?ss?¨?ae?????? 1/2 ? 1/2 ?????×???u?? 1/2 ?§×¨?u????u?>>????????ú?????¤??? 1/2 ?ú加入微博，记录点滴，分享感动，握手明星
& 慈善频道 & 慈善项目 & 正文
“易瑞沙”非小细胞肺癌患者援助项目
易瑞沙慈善赠药项目简介 肺癌我国目前发病率较高的恶性肿瘤之一，其中，小细胞肺癌占20%，非小细胞肺癌占80%。总部位于英国的阿斯利康公司是国际知名的制药公司，世界500强企业，中国总部设在上海。易瑞沙是由阿斯利康公司研制的治疗晚期非小细胞肺癌的靶向治疗药物，易瑞沙从2002年开始上市销售，2005年3月在我国大陆地区上市，临床疗效显著。
为了帮助那些使用易瑞沙进行治疗并获得显著疗效，但因经济原因无法继续接受治疗的晚期非小细胞肺癌患者，阿斯利康公司无偿捐赠易瑞沙药品，在经过项目注册医师对患者的医学检查评估，资料审核通过后，由重庆市慈善总会负责重庆地区的赠药发放。 重庆市慈善总会易瑞沙慈善赠药项目办公室具体负责项目实施的各项工作。联系方式如下： 电话：023- 负责人:王主任 通讯地址：重庆市渝中区人民路248号盛迪亚商务大厦10楼 邮编400015 重庆市慈善总会易瑞沙慈善赠药项目 患者申请援助程序：申请援助患者必须同时符合医学标准和经济标准。即首先在指定医疗中心注册医生处申请并确认符合医学标准；然后由患者本人提交个人收入证明和单位或街道乡镇证明的家庭经济情况，经审核合格的患者，方可申请援助；再由市慈善总会负责向患者发放药品。 重庆 第三军医大学西南医院 重庆市沙坪坝区高滩岩正街30号 400038 梁后杰 肿瘤科 周二上午门诊 杨康 胸心外科 周三上午门诊 第三军医大学新桥医院 重庆市沙坪坝区新桥医院 吴国明 呼吸内科 周一，周四上午门诊 王志新 肿瘤中心肿瘤科 周五上午门诊 常见问题解答 申请易瑞沙慈善赠药需要什么条件？ 一般来说入选需满足以下两条基本条件：一是患者需经过六个月的易瑞沙治疗并仍然继续从中获益；二是患者需由当地政府机构证明其已无法继续承担易瑞沙的治疗。这些标准是为了使这批药品尽可能用于帮助到那些最需要帮助的患者。 本项目是否有名额、比例和时间的限制？ 本项目在实施过程中没有任何名额、比例和时间的限制，即凡是符合项目规定条件的申请者都给予救助。如果本项目要停止，将会在项目终止前6个月提前通知项目注册医生、发药点，并在大众传媒上公布。 为什么只有做过化疗的患者才能申请？ 易瑞沙是进口药品。国家有关部门批准进口的使用范围为非小细胞肺癌的二线用药，所谓二线用药就是癌症晚期经过化疗后使用的药品。所以本项目依据相关规定，必须是经过化疗的患者才有资格申请赠药。 为什么必须服用6个月（包括6个月）以上的患者才能申请？ 该项目是为了帮助那些最需要帮助的患者，但首要条件是患者必须从易瑞沙的长期治疗中获益。在六个月的治疗后医生和患者就可以清楚地知道患者是否满足这个条件。 服药6个月以什么作为判断标准？ 项目办公室将要求患者提供购买易瑞沙的发票原件和病例本原件来证明. - 发票必须来自国家认可的肿瘤治疗中心或阿斯利康认可的药店, - 发票必须注明购买易瑞沙 - 发票必须是患者本人的 - 有效发票的时间段为自患者申请日之前一年之内，患者申请日一年以前的发票无效 - 患者治疗记录显示相应的易瑞沙治疗时间 - 患者在服用易瑞沙期间中断时间最长不得超过2个月 - 仅购买易瑞沙的药量超过6个月但用药时间不到6个月为不合格 接受项目援助的经济标准是什么？ 本项目援助对象的经济标准是一般工薪阶层以及低收入家庭。 申请审批需要多长时间？ 一般来说，申请审批的时间在1个月左右，这主要是因为申请材料很多，项目办公室只能按时间顺序办理。为了确保符合条件的患者尽快得到赠药，我们规定，在接到患者申请之日后10个工作日内必须进行审结，也就是说如果申请材料齐全并符合项目各项要求，审批时间不会超过10个工作日即2周，加上材料邮寄时间一般在3周左右。但是，实际上绝大部分患者申请材料不齐全或不按要求填写申请表格，需要通知患者充实材料、更正或补填表格，大大增加审批工作量，延长了审批时间。尽管我们全力办理，大部分患者审批时间都在1个多月。为此，项目办公室恳切希望，申请患者一定要按照要求如实填写表格、提供材料，才能有效缩短审批时间。 能在药店直接买药吗？ 易瑞沙是处方药，且有一定的副作用，所以本项目建议患者最好在正规的大型医院购药，在医生的全程监控下安全服药。如果患者药房购药，一定要注意所购药品为正规渠道药品，同时必须开具有患者本人姓名、药品名称及购药日期的发票。 是所有住院病历都要提供复印件吗？ 申请患者只需要提供反映病程和与服用易瑞沙相关的病历复印件即可。注意， 化验单、CT片、X光片均不需要提供。 为什么有些患者需要提供购药清单？ 一些患者的服药票据仅显示“西药费”，无法判断是否为易瑞沙药品，故需要提供购药清单。 接到入组通知后为何需要接到当地发药点的通知后才能领药？ 发药点必须接收到项目办的发药通知才可为患者发放赠药，患者接到项目办的领药通知可能会和发药点接收到项目办发药通知有时间上的误差，因此等候发药点的通知后前往领药，将能避免患者的徒劳奔波。 入组患者为什么每2个月必须做一次随访？ 为了保证项目注册医生及时掌握入组患者的病情，确保患者病情依然持续受益于易瑞沙药品，所以必须每两个月进行一次随访。 每两个月做一次随访时，都必须做CT吗？ 随访时所做的医学检查项目，完全由注册医生根据每个患者的具体病情决定，项目办没有规定任何统一的检查项目。
[责任编辑：wyjasminexiao]
(请登录发言，并遵守)
视觉焦点网络热图
精彩推荐评论过往今日
行业信息 区县新闻
Copyright & 1998 - 2014 Tencent. All Rights Reserved非小细胞肺癌_深圳市东诚易瑞沙有限公司
联系电话：（21
址：深圳市福田区102号
免费订购热线：400-117-4554
非小细胞肺癌
标签:近年来,涉及表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶克制剂(TKI,吉非替尼和厄洛替尼)治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的各类研究层见叠出,证据亦越来越多。各类指南推荐的TKI治疗范畴涵盖了晚期NSCLC的二、三线治疗,一线治疗甚至保持治疗,由此推断极大比例的晚期NSCLC患者在其治疗过程中的某个阶段必定会接收EGFR-TKI治疗。但是,无论近期疗效如何,最终患者都会不可避免地呈现对TKI的耐药或TKI失败,那么,后续治疗该如何进行?郑州大学一附院肿瘤科贾永旭
迄今为止,这方面仍无高级别的、可信的临床研究证据支撑。但面对越来越多TKI治疗失败后仍需治疗或仍有强烈治疗意愿的患者,虽无指南推荐,医者并不可心安理得、袖手旁观。几年的摸索和实践已有不少文献,虽然证据级别不高,但经验可贵,值得借鉴。另外基于基础研究的深入,EGFR-TKI药物耐易瑞沙说明书药的分子机制逐渐清楚,越来越多的针对肿瘤耐药机制或作用于其他相关信号通路的靶向药物逐渐进入临床。所以,目前情况下TKI治疗失败后的选择可分两个层面考虑:⑴ 根据TKI的治疗阶段选择后续治疗。⑵ 根据TKI治疗失败的分子机制选择后续治疗。
1根据TKI的治疗阶段选择后续治疗
1.1一线EGFR-TKI失败后治疗
对于EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者,NCCN指南推荐EGFR-TKI可作为其一线治疗选择计划之一。在这类患者一线TKI治疗失败或呈现获得性耐药后,如何选择其二线治疗目前尚无高级别的循证医学证据供参考。专家组认为一线厄罗替尼治疗进展后可选择含铂的两药联合计划(2B类推荐)。Wu等回想性分析了台湾第三医疗中心195例吉非替尼一线治疗失败后的中晚期NSCLC患者其后续治疗及预后,成果显示:二线接收铂类为基础或含紫杉醇计划的患者疗效较好;61例EGFR易瑞沙基因突变阳性患者接收吉西他滨联合铂类化疗后生存优于接收厄洛替尼[ 1]。所以当患者一线靶向治疗失败后如体能状态(PS)评分为0-2分,则含铂计划较其他治疗(包含调换另一种TKI)患者获益更大。鉴于上述指南推荐和文献成果,一线TKI失败后以铂类联合吉西他滨或紫杉类优先考虑。
1.2二线EGFR-TKI失败后的治疗
晚期NSCLC患者在一线化疗失败后,NCCN指南明白推荐其二、三线治疗可选择EGFR-TKI,而这类患者在二、三线治疗失败后的后续治疗,NCCN指南仅推荐要根据患者的一般情况选择不同的治疗策略。如果患者PS评分为0-2分,可给予实验性治疗或最佳支撑治疗;如果患者PS评分为3-4分,则仅给予最佳支撑治疗。对于这部分EGFR-TKI失败或耐药比例最高的患者群,其后续治疗也是目前最为活泼摸索和研究的目标人群。
二线EGFR-TKI治疗失败后如何选择后续治疗,易瑞沙进口目前尚无级别较高的临床研究证据,大多为经验性治疗。上海胸科医院对32例二/三线TKI治疗失败的晚期NSCLC患者后续化疗(三代化疗药物单药、培美曲噻或含铂两药联合计划)分析成果显示:部分缓解15.6%,疾病把持53.1%,既往TKI治疗时间&6个月或PS评分0-1的患者其化疗后果及PFS较其他患者更好。韩国三星医学中心110例晚期NSCLC患者三/四线接收培美曲噻单药计划化疗的疗效及安全性分析成果显示:16.3%的患者疗效评价为PR,疾病把持 53.6%,PFS 3.2个月,男性是唯一PFS相关的负性预测因素。OS 11.6个月,体力状态评分差及吸烟是OS相关的负性预测因素[2]。上述两项回想性分析成果提示:二线TKI失败后PS评分为0-2分的晚期NSCLC患者,根据其一线化疗计划的疗效和毒副反应,可考虑三线给予多西他赛、培美曲噻或含铂双药化疗,尤其对于EGFR-TKI治疗时间&6个月的患者更适。
1.3三易瑞沙销售线TKI失败后治疗
和二线TKI治疗失败的晚期NSCLC患者相比,三线TKI治疗失败的患者已经过多重治疗,历经数次病情进展,PS评分降落;不仅病情复杂,患者个体之间的治疗意愿相差也较大;并且患者接收的既往治疗多样,导致后续可供其
选择的药物和技巧面临山穷水尽的尴尬困境。可见,上述诸多影响因素和不利条件给此类患者后续治疗的标准化和规范化带来了更多的挑衅和不断定性。反之,这种复杂的情况也给了我们更多思考、尝试和实践机会。
1.3.1持续原TKI治疗
近年来有EGFR-TKI治疗失败后持续原TKI治疗成果的报道,但仅限于选择部分人群,尚缺乏大规模的临床研究成果来验证其有效性。Yano等报道了3例不吸烟的肺腺癌患者吉非替尼失败至少7个月后再次给予吉非替尼治疗的成果。这3例患者首次TKI治疗时间均超过12个月,其中2例患者再次用药后肿瘤得到把持且保持时间&7个月,另1例易瑞沙疗效患者4个月后因呈现恶性胸腔积液再次失败。由此作者提出,首次靶向治疗有效且停药超过必定期限后再次利用靶向药物,仍有部分患者可能从中获益[ 3 ]。Oh等报道了一项中晚期NSCLC患者吉非替尼失败后再次给予吉非替尼治疗的单组、开放性II期临床研究成果,入组的18例患者首次用药中位持续时间为264天,疾病进展后至少接收1个化疗计划,化疗后吉非替尼再次治疗的中位持续时间为86天,其中部分缓解27%,疾病稳固53%,疾病把持达80%,12例疾病把持的患者中10例为从不吸烟的女性,且3例伴EGFR基因突变[ 4 ]。Oh认为,患者再次对吉非替尼治疗产生反应可能和肿瘤异质性相关,初次对靶向药物治疗产生反应后,可能有小部分EGFR-TKI依附性肿瘤细胞残留,但随时间推移,肿瘤可能重新被这些细胞盘踞而再次呈现TKI获益。
1.3.2原TKI联合单抗或化疗
体外研究显示:TKI和单抗类药物联合利用时有明显的易瑞沙药协同效应,其作用可能是进一步下调了活化的EGFR信号转导通路要害酶的表达。Riely报道了厄洛替尼失败后持续给予厄洛替尼并联合西妥昔单抗治疗晚期肺腺癌的研究成果,患者初始接收厄洛替尼治疗的中位持续时间为19个月,治疗失败后持续给予厄洛替尼100mg联合西妥昔单抗(500mg/m2,每2周给药)治疗,中位治疗周期为2个周期,无客观缓解,PFS 3.0个月,作者认为TKI失败后给予TKI联合西妥昔单抗治疗晚期肺腺癌后果不幻想[ 5]。Shukuya等报道了16例NSCLC患者吉非替尼治疗失败后给予吉非替尼联合紫杉醇单药的治疗成果,其有效率和疾病把持率分辨为13% 及75%, PFS及OS分辨为4.3个月和8.1个月,且毒性反应轻微,患者可耐受[ 6 ]。但这项研究很难阐明是化疗的后果还是TKI和化疗的协同作用。故TKI失败后持续TKI并联合单抗和化疗的后果毕竟如何还待深入研究。
1.3.3因脑转移易瑞沙疗程失败后给予TKI加量
文献报道,吉非替尼治疗敏感的NSCLC患者中,33%会以脑或脑膜为首发肿瘤复发转移部位,考虑可能和吉非替尼在脑脊液中的浓度不足有关。Jackman等报道了1例患者,吉非替尼治疗6个月后呈现多发脑转移,其余病灶稳固。在行全脑放疗的同时持续口服吉非替尼,3个月后呈现新发脑膜转移。吉非替尼渐加量至1000mg/d,并同时给予口服替莫唑胺及阿糖胞苷鞘内注射,患者临床症状明显缓解。上述治疗保持4个月后,虽吉非替尼加量至1250mg/d,患者病情仍进行性加重,呈现肺部及肝脏病灶的明显进展。作者认为,加大吉非替尼治疗剂量可相应进步脑脊液中药物浓度,从而达到把持颅内病灶的目标。但肺部及肝脏病灶药物浓度增加可能引诱T790M突变的产生,从而导致颅外病灶对吉非替尼耐药[ 7]。所以我们对这类患者首先考虑针对脑转移的局部治疗,或利用透过血脑屏障的化疗药物;如无效或再次易瑞沙价格进展后再考虑增加TKI剂量,并对药物的副作用周密观察和及时处理。
1.3.4一种TKI失败后,调换另一种TKI
一种TKI失败后调换另一种TKI的文献最多,但几乎均为回想性分析,且绝大部分是吉非替尼失败后换用厄洛替尼的研究。Kaira等将吉非替尼治疗失败后改用厄洛替尼治疗的相关研究进行了汇总分析,共纳入了11项研究,总计106例患者。分析成果显示吉非替尼疾病把持71.7%,后续厄洛替尼为29.2%;吉非替尼治疗PFS 6.3-17.0个月,厄洛替尼则为1.7-5.9个月;吉非替尼治疗后疾病稳固及PFS&6个月的患者再接收厄洛替尼治疗其疗效优于其他患者;EGFR基因突变阳性及野生型的患者后续接收厄洛替尼时疾病把持率及有效率无明显性差别(37.5% vs 21.7%,p=0.% vs 8.7%,p=1.000)[ 8 ]。综合近年文献报道的成果可大致得出,吉非替尼失败后,部分患者接收厄洛替尼治疗仍可获益,总有效率(ORR)约为10%,易瑞沙药疾病稳固(SD)约20%,疾病进展(PD)约70%。有利因素包含腺癌、从未吸烟、既往吉非替尼疗效为SD或部分缓解且病情稳固超过6个月,或吉非替尼失败后停药时间超过3个月。虽然如此,如有更多选择机会,则吉非替尼失败后用厄洛替尼并不作为一种积极推荐。
1.3.5 多靶点TKI治疗
由于EGFR-TKI只阻断一种信号通路,其他通路可成为癌细胞的补救或逃逸机制。而多靶点酪氨酸激酶克制剂从不同环节克制肿瘤细胞生长及肿瘤微环境的形成,其优势在于单药就有多种抗肿瘤活性,可直接靶向联合于肿瘤和血管。虽然目前尚无一个多靶点分子靶向药物批准用于NSCLC,但许多II、III期临床正在进行。
索拉非尼(BAY,Sorafenib)是一种口服多靶点抗肿瘤药物,可同时克制多种存在于细胞内及细胞表面的激酶,包含RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子受体-3(VEGFR-3)、血进口易瑞沙小板衍生生长因子受体-&(PDGFR-&)、KIT和FLT-3。其一方面通过克制RAF/MEK/ERK信号传导通路,直接克制肿瘤生长,另一方面又可通过克制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成,间接克制肿瘤细胞的生长。E2501是索拉菲尼单药三线治疗NSCLC患者的随机终止、双盲、安慰剂对照的II期临床研究,入组的83例患者中有51例接收索拉菲尼治疗,32例接收安慰剂治疗,两组中&50%患者接收过TKI治疗。成果显示,索拉菲尼比安慰剂可明显改良患者PFS(3.6月 vs 2.0月,P=0.009),且有延伸患者OS的趋势(11.9月 vs 9.0月,P=0.18)[ 9 ]。鉴于此项II期临床研究成果,目前正在进行全球多中心(MISSION研究)索拉菲尼对照安慰剂三/四线治疗晚期、复发性NSCLC的III期临床研究,重要研究终点为OS,成果令人等待。
凡德他尼(vandetanib)是合成的苯胺喹唑啉化合易瑞沙说明书物,为口服的小分子多靶点酪酸激酶克制剂,其可同时作用于EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,亦可选择性的克制其他酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶。ZEPHYR是一项凡德他尼对照安慰剂治疗TKI失败的晚期NSCLC的全球随机、双盲、多中心的III期临床研究,截至数据分析时间,90%患者肿瘤进展,76%患者逝世亡,两组患者总生存期无明显性差别,但凡德他尼组PFS较安慰剂组患者为长[ 10 ]。
苹果酸舒尼替尼是一种口服的、选择性多靶向的酪氨酸激酶克制剂,克制血管内皮细胞生长因子受体&1,2,3和血小板源性生长因子受体&&,&的活性,同时也克制几种其他相关的酪氨酸激酶的活性,具有抗血管生成和抗肿瘤活性的双重作用。舒尼替尼在临床前期的研究中显示,它有效地克制人类NSCLC异种移植模型的生长。在I、II期临床实验中也显示舒尼替尼对NSCLC有效。迄今为止,有多吉非替尼个II期临床对舒尼替尼单药治疗NSCLC的疗效及安全性进行了评估。在一项既往接收过治疗的晚期NSCLC患者中进行的开放、单组、多中心、II期研究中,给予舒尼替尼50mg按照4/2计划(服药4周,停药2周)治疗,ORR为11.1%,中位缓解持续时间21.2周,PFS 12周,OS为23.4周。在另一项既往接收过治疗的晚期NSCLC患者中进行的开放、单组、多中心II期研究中,持续应用4周的舒尼替尼,获得了2.1%的ORR,12.3周的中位PFS和38.1周的中位OS。我们中心也尝试了舒尼替尼治疗多重化疗和EGFR-TKI失败的晚期NSCLC,成果显示,对于多种化疗和EGFR-TKI失败的晚期NSCLC,舒尼替尼也可作为一种治疗选择[ 11 ]。但是如何筛选和预测舒尼替尼治疗获益的患者、舒尼替尼的剂量、用法及放在几线治疗更合适,以及舒尼替尼治疗中国晚期NSCLC的安全性,还需进行更多、更深入的临床进口易瑞沙观察。
2根据TKI治疗失败的分子机制选择后续治疗
2.1TKI原发耐药
多项临床研究显示:女性、无吸烟史、病理类型为腺癌的亚裔人群对EGFR-TKI显示出较好的疗效,是这类靶向药物的最佳获益人群。而对于EGFR突变的高选择人群,IPASS、SLCG、NEJGSG002、WJTOG ]等临床研究显示,患者一线接收TKI治疗的有效率为70.6%～74.5%,PFS为 10.6个月～14.0个月。和一线化疗相比,疗效令人惊喜之余仍可见部分患者对EGFR-TKI治疗不敏感,亦即对TKI药物原发性耐药,可能的耐药机制如下。
2.1.1K-ras基因突变相关
K-ras基因以野生型或突变型存在,是EGFR通路下游的效应子,突变型K-ras基因编码异常的蛋白,增进肿瘤细胞的生长和扩散,且不受上游EGFR的信号影响。研究显示约5%-30%的肺腺癌中有K-ras基因突变,EGFR和K-ras突变在肺癌患易瑞沙药者中相互排挤,K-ras基因突变是靶向药物原发性耐药的重要预测指标,是EGFR-TKI治疗的负性预测因子。相关研究及Meta分析成果显示,NSCLC患者K-ras突变为16.4%～21%,有吸烟史的患者远高于无吸烟史或少量吸烟患者(25% vs 6%),腺癌高于其他组织学类型(26% vs 16%),男性和女性无明显性差别(22% vs 20%)。K-ras突变患者接收TKI治疗的有效率约3%,而K-ras野生型患者其有效率近26%[ 16 ]。由此2009年版NCCN指南推荐:存在K-ras突变的患者建议选择特罗凯以外的其他治疗,推荐级别为2B类。
BATTLE是一项整合相关生物学标记物来领导肺癌靶向治疗的II期临床研究,2010年ASCO年会报道了此项研究的初步成果:接收索拉非尼治疗组患者疾病把持率为58%,其中K-ras突变阳性的患者其疾病把持率为61%,EGFR突变阳性的患者其疾病把持率要低于野生型患者(23% vs 64%,P=0.012),另E保安堂易瑞沙GFR基因拷贝数扩增的患者其疾病把持率要低于无扩增的患者(27% vs 62%,P=0.048),由此研究者认为,K-ras基因突变阳性和(或)EGFR基因野生型的患者可能从索拉菲尼治疗中获益,而EGFR基因突变阳性及EGFR基因拷贝数扩增的患者其接收索拉菲尼治疗可能后果欠佳[ 17 ]。这个成果为K-ras突变及野生型、EGFR野生型患者供给了治疗机会。但此项研究仅为小样本的II期临床研究,今后尚待大规模的临床研究来验证。
2.1.2EML4-ALK融合基因相关
棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)编码蛋白N-末端部分融合至间变淋巴瘤激酶(ALK)的细胞内酪氨酸激酶结构域,重排为EML4-ALK,导致异常酪氨酸激酶表达。2007年Soda首次在NSCLC患者术后标本中检测到EML4-ALK重排融合[ 18 ]。此后,美国、日本、韩国及中国香港均有报道,但在未经选择的NSCLC人群中,EML4-ALK吉非替尼阳性检出率较低,约1.5%～6.7%。如果患者具备非吸烟或轻度吸烟史、腺癌等特点,则阳性检出率为13%,如果不吸烟或仅少量吸烟者/和不伴有EGFR基因突变者,EML4-ALK阳性率分辨高达22%和33%。EML4-ALK阳性者的某些特点和EGFR突变者类似,阳性几乎呈现在不吸烟或轻度吸烟、腺癌患者中,但此部分患者不能从EGFR-TKI靶向治疗中获益,因而对这部分患者的治疗策略需要转变,比如尝试针对ALK的靶向治疗。
Crizotinib(PF)是针对ALK基因的小分子克制剂,由于有明白的靶点和作用机制,其在I期临床实验中就显示出了良好的疗效。Bang等在2010年ASCO年会上报告了Crizotinib治疗晚期NSCLC的临床研究成果,82例携带ALK融合的NSCLC患者接收既往治疗的中位次数为3次,其接收Crizotinib治疗的中位时间为5.7个月,ORR为57%,缓解持续时间为1-15个月,易瑞沙疗程&90%的患者肿瘤缩小大于30%,8周疾病把持率87%,72%的患者6个月时无疾病进展。研究者认为,对于携带EML4-ALK融合基因的NSCLC患者,Crizotinib治疗的缓解率高且安全性良好[ 19 ]。目前,Crizotinib相关的多项临床实验正在进行中,我们等待分子靶向治疗的又一新成员早日面世。
2.2获得性耐药
获得性耐药是指:1、既往接收过EGFR-TKI单药治疗。2、具有和药物敏感性相关的EGFR基因突变和(或)接收EGFR-TKI治疗明显临床获益(疗效评价为CR、PR,或疗效评价为SD的患者持续服药时间&6个月)。3、在接收EGFR-TKI持续治疗至少30天后呈现肿瘤进展。目前考虑EGFR-TKI获得性耐药重要相关因素为T790M二次突变及c-MET基因扩增,二者所占比例分辨为50%及20%左右;近期研究表明还可能和MET配体肝细胞生长因子(HGF)高表达有关。
2.2.1T790M突变引起的继发性耐药
T790M易瑞沙药是指EGFR 20外显子2369位核苷酸继发点突变,胞嘧啶核苷(C)被胸腺嘧啶核苷(T)代替,在蛋白程度就是酪氨酸激酶功效域790位点的苏氨酸被蛋氨酸代替。T790M突变通过阻碍EGFR和TKI的联合或者增加EGFR和ATP的亲和力而导致耐药。目前对于接收吉非替尼或厄洛替尼治疗过程中的NSCLC肿瘤细胞中呈现T790M突变的具体机制尚未明白,研究显示约3.6%未经治疗的NSCLC患者肿瘤组织标本中T790M突变阳性,而对吉非替尼或厄洛替尼耐药的NSCLC患者其阳性表达率为43%-50%。阐明T790M突变机率低,但却和TKI耐药明显相关。对于因T790M突变导致TKI耐药的NSCLC,后续治疗可给予不可逆性的多靶点克制剂,此类药物目前多在进行II期或III期临床研究。
BIBW2992 (Tovok)为双重不可逆性的酪氨酸激酶克制剂,以表皮生长因子受体(EGFR/HER1)和人类表皮受体2(HER2)受体酪氨酸激酶为治疗靶点,其易瑞沙副作用通过不可逆地和相应受体联合而施展抗肿瘤作用。前期临床研究成果显示EGFR基因突变阳性的患者对EGFR-TKI药物耐药后,BIBW2992对其仍有抗肿瘤活性的潜力。LUX-Lung-2研究数据显示,EGFR突变阳性的中晚期NSCLC患者在接收BIBW2992治疗后,客观缓解率及疾病把持率分辨为62%及94%,中位PFS 12.0个月[ 20 ]。此项研究成果证实了BIBW2992对于EGFR突变阳性的NSCLC治疗的有效性。目前一项国际多中心的III期临床研究正在进行中,其成果备受关注。
PF为新的泛-人类表皮生长因子受体小分子克制剂,其通过不可逆地和HER-1、HER-2、HER-4联合而施展抗肿瘤作用。前期研究成果显示:PF对于吉非替尼原发性或继发性耐药的NSCLC均显示出潜在的抗肿瘤活性。Campbell等报道了PF单药三线治疗既往化疗及厄洛替尼治疗失败的晚期NSCLC的多中心、易瑞沙说明书开放的II期临床研究成果,部分缓解5.3%,63%患者疾病稳固时间&6周;7例明白有T790M二次突变的患者,其中5例患者接收PF治疗疗效评价为SD,2例评价为PD;EGFR基因突变阳性的患者其PFS为19.3周,野生型患者为11.1周;腺癌患者OS为45.3周,非腺癌患者为25.6周[ 21]。
2.2.2c-Met基因扩增
MET基因位于染色体7q31,编码分子为190KD的跨膜糖蛋白,属酪氨酸激酶生长因子受体家族成员,其蛋白产物为肝细胞生长因子受体(HGF),和细胞的增殖才能有关。研究显示MET基因扩增能激活ErbB3/PI3K/AKT信号道路,引发对EGFR激酶克制剂的耐药性。2007年Engelman等在其建立的吉非替尼耐药的细胞系中检测到MET基因的扩增,并通过对MET信号通路的阻断恢复对吉非替尼的敏感性。在其检测的18例对吉非替尼或厄洛替尼耐药的NSCLC标本中,有4例(22%)检测到了MET基因的扩增;有8例患者在服用靶向易瑞沙代购药物治疗前后均检测了MET扩增情况,其中2例疗前无MET基因扩增的患者在接收靶向治疗后呈现扩增;有1例对TKI继发耐药患者同时检测到MET基因扩增及T790M突变,另1例患者在不同转移灶中分辨检测到T790M突变及MET基因扩增[22 ]。另有报道,20%NSCLC TKI耐药和c-MET基因扩增有关,其产生和T790M的存在无相关性,通过克制MET基因的扩增,可以使肺癌靶向治疗的有效率从71%进步到93%。
目前尚无针对MET的小分子克制剂上市,但部分药物已进入II期临床研究。ARQ197是一种新型的选择性c-MET克制剂。由于c-MET基因扩增和NSCLC预后不良以及对表皮生长因子受体(EGFR)克制剂如厄洛替尼耐药相关,c-MET受体酪氨酸激酶成为了NSCLC治疗中受关注的抗癌靶点。2010年ASCO大会有一项专题报告,此研究为厄洛替尼联合ARQ197(E+A)对照厄洛替尼联合安慰剂(E+P)治疗TK易瑞沙价格I失败的中晚期NSCLC的随机、双盲、全球多中心临床研究,研究共入组167例患者,成果显示E+A组患者的中位无进展生存期为16.1周,而E+P组为9.7周,非鳞癌、EGFR基因为野生型及K-ras基因突变阳性的患者其PFS明显优于其他患者,两组患者的不良反应无明显性差别[ 23 ]。所以我们非常等待ARQ197及其他MET克制剂的上市。
2.2.3肝细胞生长因子(HGF高表达)
肝细胞生长因子(HGF)是MET蛋白的配体,其在多种间质细胞及肿瘤细胞中均有表达,研究显示过表达的HGF可能通过GAB1信号道路引诱EGFR突变阳性的腺癌细胞对TKI产生继发性耐药。临床发明HGF在吸烟的肺癌患者中高表达,尼古丁可引诱NSCLC细胞株中HGF的过度表达,这亦可能和吸烟者接收EGFR-TKI治疗不敏感有关。有关HGF的相关研究较少,故其和TKI抗药的相关性还需进一步证实。
结语:面对越来易瑞沙代购越多EGFR-TKI治疗失败或耐药的晚期NSCLC患者,考虑到此类患者的后续治疗已迫在眉睫,虽已有一些根据TKI治疗阶段选择后续治疗的初步成果和可贵经验,但我们仍等待严谨、科学的临床实验成果,更等待在完整明白EGFR-TKI治疗失败或耐药分子机理后,在分子生物学指标的领导下,对这类不同原因致TKI失败的患者实行更有效的个体化治疗。