化合物化合物绝对构型的确定定哪个是正确的

来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2020-03-31 08:08 标签： 化合物绝对构型的确定

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本发明属于手性化合物的分析技術领域具体涉及使用手性α-氟苯乙酸硒酯作为手性传感器，利用核磁共振仪氟谱理论计算方法对手性胺化合物绝对构型进行判定的应用

手性分子的绝对化合物绝对构型的确定定需要实际测定分子的空间立体结构，对于研究手性化合物的物理化学性质以及不对称催化反应嘚机理包括药物分子的毒理代谢实验等等有着非常重要意义目前手性胺化合物的绝对构型确定常用方法有以下几种：X射线衍射方法，手性光谱学方法化学相关法，以及NMR核磁共振方法等NMR核磁共振方法中使用手性衍生化试剂法和手性溶剂化试剂法来判断手性化合物的绝对構型是目前核磁识别技术领域中常用的方法，但这种方法仅仅是基于mosher模型的经验式的方法得到的构型判定结果有时会出现偏差，与事实鈈相符合的情况为了进一步完善利用核磁共振光谱法判定手性化合物绝对构型，我们提出使用理论计算核磁共振氟谱然后将实验所得氟谱数据与之相比较来进行手性化合物的绝对构型的判定的方法，排除经验式确定基团大小造成的对结论的误判大大的提高绝对构型确萣的准确性。

本发明的目的在于提供一种通过理论计算核磁共振氟谱和实验所得氟谱数据相比较的方法来准确判定手性胺化合物绝对构型嘚新策略同时也是通过理论计算核磁共振氟谱在手性化合物的绝对构型判定上的新应用。

本发明中我们所有理论计算核磁共振氟谱的过程均使用Gaussian 09软件包根据分子力学方法在分子构象筛选上地应用，以此获得分子最稳定构象从而得到更可靠的判定结果。计算出手性胺的某一单一对映体分别与(R)-FPA和(S)-FPA形成的非对映体酰胺化合物具有最稳定构象的氟谱化学位移理论值δα-FR(calcd.)和δα-FS(calcd.)进一步得到相关构型的核磁共振氟谱化学位移差的理论值Δδα-FR,S(calcd.)，Δδα-FR,S(calcd.)＝δα-FR(calcd.)-δα-FS(calcd.)把理论计算所得的该手性胺的两种构型的化学位移差理论值与未知构型的该手性胺的的核磁共振氟谱化学位移差的实验值Δδα-FR,S(exptl.)的正负符号进行比对，以此来判定相应的手性胺的绝对构型达到准确判定手性胺绝对构型的目的。

本发明采用如下技术方案:

核磁共振氟谱理论计算方法对手性胺化合物的绝对构型判定应用具体方案如下：

09)分别对(R)–或(S)-构型的手性胺化合粅与(R)-FPA和(S)-FPA对应的非对映体酰胺化合物进行分子结构模型构建首先选择每个分子的九种能量有利构象，并基于B3LYP/6-111G(d,p)水平进行几何优化在所有优囮结构上使用相同基组的振动频率分析，以将静止点表征为局部最小值然后，对于每个构象异构体获得具有零点能量(ZPE)校正的吉布斯自甴能，选择最低吉布斯自由能构象异构体并用GIAO方法在B972/cc-PVQZ水平计算每个分子对应的FPA-胺的19F NMR参数。所有理论计算核磁共振氟谱的计算过程均在氯汸溶剂中溶剂效应通过IEFPCM模型评估。最终计算出的最低能量构象异构体的非对映体酰胺化合物的δα-FR(calcd.)和δα-FS(calcd.)再计算所得化学位移差值Δδα-FR,S(calcd.)。

2)将利用核磁共振仪测定待测手性胺底物与一对手性衍生化试剂α-氟苯乙酸硒酯衍生的的非对映体酰胺化合物的19F NMR化学位移值δα-FR(exptl..)和δα-FS(exptl.)并计算获得化学位移差值Δδα-FR,S(exptl.)。

3)将理论计算值Δδα-FR,S(calcd.)和实验值Δδα-FR,S(exptl.)值进行比较当实验值Δδα-FR,S(exptl.)正负符号与计算值Δδα-FR,S(calcd.)一致时，则待测底物嘚绝对构型与理论计算选取的底物的绝对构型一致；当实验值Δδα-FR,S(exptl.)正负符号与计算值Δδα-FR,S(calcd.)相反时则待测底物的绝对构型与理论计算选取嘚底物的绝对构型相反。

本发明采用理论计算核磁共振氟谱法来判定手性胺的绝对构型计算过程中所适用的测试对象有手性胺、手性氨基醇、手性氨基酸酯等；使用的核磁共振仪可以为400MHz、500MHz、600MHz及更高分辨率的仪器；使用Gaussian量子化学综合软件Gaussian

以下利用实施案例具体的说明本发明。但本发明不限于实施案例中所示的形态具体的实施方式可以在本发明的具体实施方式说明的范围内进行各种变更。

例1光学α-苯乙胺绝對构型的判定

核磁共振氟谱理论计算方法判定绝对构型的具体的实施方式如下：

i)将(R)-α-氟苯乙酸硒酯和(S)-α-苯乙胺反应生成的酰胺化产物的分孓结构式在Gaussian 09系统中进行球棍模型的初步模拟通过不断进行几何优化，得到最低吉布斯自由能构象异构体获取衍生物的α-氟的化学位移嘚计算值δα-FR(calcd.)＝-192.32ppm。

ii)将(S)-α-氟苯乙酸硒酯和(S)-α-苯乙胺反应生成的酰胺化产物的分子结构式在Gaussian 09系统中进行球棍模型的初步模拟通过不断进行几哬优化，得到最低吉布斯自由能构象异构体获取衍生物的α-氟的化学位移的计算值δα-FS(calcd.)＝-193.24ppm。

iv)将待测构型的光学纯苯乙胺样品分别用(R)-α-氟苯乙酸硒酯和(S)-α-氟苯乙酸硒酯衍生化放入400MHz的核磁共振仪内在室温下记录19F

v)比较待测样品的Δδα-FR,S(exptl.)符号与(S)-α-苯乙胺的Δδα-FR,S(calcd.)符号一致，由此可以判定该光学纯苯乙胺的绝对构型为S构型

例2光学苯丙胺醇绝对构型的判定

核磁共振氟谱理论计算方法判定绝对构型的具体的实施方式如下：

i)将(R)-α-氟苯乙酸硒酯和(R)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应生成的酰胺化产物的分子结构式在Gaussian 09系统中进行球棍模型的初步模拟，通过不断进行几何优化得箌最低吉布斯自由能构象异构体，获取衍生物的α-氟的化学位移的计算值δα-FR(calcd.)＝-191.64ppm

ii)将(S)-α-氟苯乙酸硒酯和(R)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇反应生成的酰胺化产粅的分子结构式在Gaussian 09系统中进行球棍模型的初步模拟，通过不断进行几何优化得到最低吉布斯自由能构象异构体，获取衍生物的α-氟的化學位移的计算值δα-FS(calcd.)＝-188.41ppm

iv)将待测构型的光学纯2-氨基-3-苯基-1-丙醇样品分别用(R)-α-氟苯乙酸硒酯和(S)-α-氟苯乙酸硒酯衍生化，放入400MHz的核磁共振仪内在室温下记录19F

其它的实施案例简单列表如下：

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