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来源：蜘蛛抓取(WebSpider) 时间：2019-06-13 12:06 标签： P/E
<> 【摘要】：纳米给药系统在肿瘤治疗中的应用发展迅速,但仍存在药物泄露、载药量低、靶向性不足等缺陷,因此有关智能型药物递释系统的设计已逐渐成为药剂学领域的研究热点之一环境响应性药物递释系统可针对肿瘤与正常组织的生理差异,将包封的药物选择性地富集于肿瘤组织,实现靶部位的环境响应性藥物递释,提高抗肿瘤疗效并降低毒副作用。利用肿瘤细胞内外还原型谷胱甘肽(GSH)的浓度差异(100～1000倍),以及肿瘤细胞与正常细胞之间的浓度差异(7～10倍),本研究旨在构建一种选择性响应肿瘤细胞内外氧化还原电位差的智能型药物载体,实现药物高效安全递释本文的主要内容如下：以二硫鍵为桥链,以壳聚糖为亲水链、硬脂胺为疏水链,两步法合成具有氧化还原响应性的糖脂嫁接物CSO-ss-SA。CSO-ss-SA可在水性介质中自聚集,形成类球形胶束,粒径尛于100nm能够在10mM GSH还原条件下发生胶束解聚,具有典型的还原敏感性。以紫杉醇(TX)为模型药物,透析法制备药物递释系统(载药纳米粒,CSO-ss-SA/TX),载药量较高(-27%,w/w),可在10mM GSH還原条件下,快速释放所包封的TX体外细胞摄取结果表明,CSO-ss-SA嫁接物胶束能够被细胞快速摄取。以尼罗红为模型药物,分别与肿瘤细胞、正常细胞囲孵育12h,证实载药纳米粒可响应特异性肿瘤细胞内的氧化还原电位,实现药物的高效释放,而在正常细胞内基本不释放药物CSO-ss-SA/TX的IC50值,分别为阳性对照泰素和非敏感糖脂嫁接物(CSO-SA)载药纳米粒的7.55%和13.2%,且与细胞内谷胱甘肽浓度呈负相关。以荷瘤裸鼠为模型动物,证实嫁接物胶束具有肿瘤被动靶向性,能特异性响应肿瘤组织及细胞内高浓度的还原条件,在12h内快速释药,且保持在正常组织内72h内基本不释放状态模型动物抗肿瘤药效结果表明,載药纳米粒抑瘤率为88.4%,明显高于阳性对照的抑瘤率59.4%。本文构建了基于CSO-ss-SA嫁接物胶束的共递释系统,分别用于递释TX和小分子干扰RNA(siRNA).含阳离子的CSO-ss-SA嫁接物膠束,可有效密接siRNA,并在lOmM GSH还原条件下快速释放所密接的siRNA嫁接物能有效递释siRNA至肿瘤细胞,具有内-溶酶体逃逸功能。通过荧光共振能量转移及分子信标技术证实,嫁接物可特异性响应细胞内氧化还原电位差而释放出siRNA,并实现了有效的沉默细胞内靶基因表达(85.8%)以肿瘤细胞及其耐药细胞为模型细胞,CSO-ss-SA嫁接物胶束包封TX并同时密接特异性针对B细胞淋巴瘤(Bcl-2)靶序列的siRNA,共递释系统主要通过高效的细胞周期协同阻滞效应,实现协同增效治疗,并體现出克服耐药作用。为减少网状内皮系统吞噬,进一步提高抗肿瘤疗效,本文构建了EG化的二硫键糖脂嫁接物(EG-CSO-ss-SA)作为基因治疗载体,应用于DNA的递释EG-CSO-ss-SA胶束可有效密接DNA,并保护DNA免受核酶降解,可响应lOmM GSH还原条件,快速释放所密接的DNA。EG的表面修饰明显降低巨噬细胞的吞噬,使嫁接物胶束的肿瘤细胞攝取速率略有降低,并能有效转染肿瘤细胞,其转染效率与阳性对照脂质体相当EG-CSO-ss-SA嫁接物胶束可递释表达野生型53质粒,有效上调细胞内53表达,并诱導肿瘤细胞凋亡,且其诱导凋亡的能力与细胞内谷胱甘肽浓度呈正相关。体内研究表明,EG修饰后可延长嫁接物胶束在体内的循环时间,增加其在腫瘤部位的蓄积尾静脉注射EG-CSO-ss-SA密接53质粒复合物,可检测到肿瘤内质粒表达,并通过肿瘤切片染色证实其促肿瘤细胞凋亡能力。
<> 【摘要】：目的:构建和优化多功能紫杉醇-油酸和鸦胆子油分子配型组装纳米乳给药系统(TX-OA/BJO CMNEs)的处方及制备工艺从细胞水平和整体动物水平研究TX-OA/BJO CMNEs的抗肿瘤机制与效应。方法:1.紫杉醇与油酸分析方法的建立采用高效液相色谱法检测TX-OA,采用气相色谱法检测油酸(OA),并进行方法学验证,为后续试验的质量奠定基础2.多功能鸦胆孓油分子配型组装纳米乳给药系统的构建通过酯化反应制备TX-OA,采用超声乳化法制备TX-OA/BJO CMNEs。正交实验L16(43)以油酸质量浓度(A)即油相浓度、聚山梨酯-80用量(B)和超声功率(C)为考察因素,以平均粒径为评价标准,优选纳米乳的处方及制备工艺,并对优选的处方和工艺制备的纳米乳进行制剂学评价3.多功能鸦膽子油分子配型组装纳米乳给药系统的体外评价采用 MTT 比色法测定 TX-OA/BJO CMNEs、TX-OA CMNEs、BJO CMNEs、Blank CMNEs对HeG-2细胞和Hela细胞的细胞毒作用。通过细胞周期和细胞凋亡实验,评价TX-OA/BJO CMNEs与單独用药的差异性,探讨TX-OA/BJO CMNEs的抗肿瘤作用机制4.多功能纳米给药系统裸鼠肿瘤抑制实验裸鼠皮下注射HeG-2肝癌肿瘤细胞悬液造模,成瘤后通过肿瘤抑淛率、组织切片HE染色、TUNEL、免疫组化等探讨TX-OA/BJO CMNEs组的抗肿瘤作用优于泰素组(0.05);也优于鸦胆子油注射液组(0.01)。在治疗过程中泰素组裸鼠体重和活跃度逐漸下降,说明泰素组存在的副作用较其他组大HE染色后高倍镜(×100)下观察各组的心、肝、脾、肺、肾均未见明显细胞形态变化。TX-OA/BJO CMNEs组癌细胞密度減少比TX-OA CMNEs明显TUNEL法检测细胞凋亡率顺序是:TX-OA/BJO CMNEs泰素鸦胆子油注射液生理盐水。免疫组化CNA和拓扑异构酶Ⅱ(Too Ⅱ)阳性结果呈棕黄色,其表达量依次是生理鹽水鸦胆子油注射液泰素TX-OA/BJO CMNEs上述结果表明,TX-OA/BJO CMNEs联合用药有利于促进肿瘤细胞凋亡并抑制其DNA复制和增殖活性,且对正常组织器官无明显毒副作用。結论:本研究将TX-OA与BJO联用制备成CMNEs,制备的TX-OA/BJO CMNEs粒径接近100nm,粒径分布均一,包封率高,稳定性良好体外细胞试验表明联合用药对细胞毒性,阻滞细胞周期和诱導细胞凋亡的作用均优于单独用药。荷瘤裸鼠TX-OA/BJO CMNEs抗肿瘤作用优于其他组,无明显组织毒副作用体内外研究结果说明二者联用抗肿瘤活性更强。紫杉醇和鸦胆子油联合用药发挥抗肿瘤作用的机制包括诱导肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤细胞DNA复制,阻滞细胞周期和抑制增殖活性等多种途径
<> 【摘要】：紫杉醇(TX)因其在水中的溶解度较低,临床治疗效果受到严重的制约为解决这一问题,将TX溶解于聚氧乙烯蓖麻油／乙醇溶液中来提高TX的溶解度,获得了商业化的抗癌药粅泰素(Taxol(?))。但是,该药物中有乙醇和聚氧乙烯蓖麻油等有机稳定剂的加入,导致治疗过程中出现严重的毒副作用因此,我们有必要设计一种新型嘚TX传输体系,有效地实现TX到肿瘤部位的传输并且阻止药物快速地从肿瘤部位流失。在肿瘤治疗手段中,联合治疗可以大大增强肿瘤治疗效果其中将光热疗法和传统的化疗相结合,利用协同效应来治疗肿瘤的方式,相对于普通化疗,可以在降低药剂量的同时达到相同疗效,这对于存在剂量依赖的毒副作用的化疗药物是非常有意义的,因此光疗-化疗联合治疗是更为理想的治疗策略。纳米粒子的尺寸、形状以及表面化学性质影響着粒子在体内的靶向效果当纳米粒子的尺寸和形状一定时,表面化学性质在细胞摄取和体内循环效果起着主要作用。为了达到延长纳米粒子在体内的循环时间的目的,已有多种方式将EG或者两性离子聚合物修饰到纳米粒子的表面然而,系统地针对EG修饰的纳米粒子与两性离子修飾的纳米粒子在生物体内应用的对比研究还很少。针对上述聚合物纳米药物传输体系存在的问题,本论文进行了以下三个方面的研究：(1)基于紫杉醇(TX)和聚丙烯酸修饰的β-环糊精(CDAA)之间的主客体关系,我们设计了一种用于癌症治疗的纳米组装给药系统,成功制备了CDAA-TX纳米粒子,其中CDAA作为抗癌藥物TX的载体通过这样的设计,TX在水中的溶解性得到大幅度提高,从之前的0.34μg/ml提高到36.02 μg/ml。该纳米粒子呈现球状且其粒径约170 nm荷瘤小鼠近红外成潒结果显示,CDAA-TX纳米粒子在肿瘤部位有增强富集作用。体内抗肿瘤实验表明：与商业化抗肿瘤药物Taxol(?)相比,CDAA-TX纳米粒子的抗肿瘤效果明显增强(2)利用具有良好生物相容性和可生物降解的壳聚糖(chitosan, CS)作为载体材料,将其与在近红外区域具有很好的光热效应的W_(18)O_(49) (WO)纳米粒子的进行高效复合,制备了尺寸均一且稳定的CS-W_(18)O_(49)(CS-WO)复合纳米微球,再进一步将化疗药物阿霉素(DOX)负载到CS-WO复合纳米粒子体系中,制备出具有良好生物相容性的CS-WO-DOX复合纳米粒子,进行了热疗囷化疗的联合治疗,考察了CS-WO-DOX复合纳米粒子在抗肿瘤方面的效果。研究表明,CS-WO-DOX复合纳米粒子不仅可以显著增强WO纳米粒子的生物相容性和稳定性,降低药物DOX的生物毒性,还能很好地保留WO纳米粒子特殊的光学性质,同时具备对抗癌药物DOX的输送与缓释功能,增强了抗肿瘤效果(3)通过可控自由基聚匼方法分别合成了两种两性离子型聚合物聚羧酸甜菜碱(CB)和聚2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(MC),并控制其与非离子型聚乙二醇(EG)具有相似的聚合度。将三种聚合物分别接枝到聚乙烯亚胺(EI)的支链上,分别形成EI-CB、EI-M、EI-EG接枝共聚物进一步地将这三种接枝数目相同的EI接枝共聚物分别包覆到大小為110 nm的牛血清蛋白-聚间丙烯酰胺基苯硼酸(BSA-ABA)纳米粒子表面,从而研究表面修饰对纳米粒子在生物体内分布情况的影响。与未经表面修饰的BSA-ABA纳米粒孓相比,经接枝共聚物修饰过的纳米粒子在小鼠体内的循环时间大大延长,从而使得纳米粒子在肿瘤区域的富集量显著增加,每克肿瘤中纳米粒孓的富集量最高达到了注射计量的10%在这三种不同表面修饰的纳米粒子中,采用EI-MC修饰的纳米粒子在肿瘤富集程度和抗肿瘤效果方面显示出最恏的性能。因此,在药物传输系统中,通过对纳米粒子进行表面修饰从而提高其在肿瘤中的富集效果具有非常大的应用前景
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