当你发呆时，大脑在做什么？
作者：马库斯&E&雷切尔你躺在屋外的摇椅上打盹儿，腿上放着一本杂志。突然，一只苍蝇停在胳膊上，你拿起杂志去拍它。在苍蝇停在你身上之后，你的大脑里发生了什么？在停下来之前呢？长期以来，神经科学家一直认为，人在休息时，大脑中的神经回路基本处于关闭状态。从这个意义上说，此时的神经活动属于&随机噪声&，就像没收到信号的电视机显示的雪花状图案。而当苍蝇停在你的胳膊上时，大脑恢复意识，准备执行&拍蝇任务&。但最近的神经成像研究揭示了一个完全不一样的事实：当人们躺着休息时，大脑并未闲着，很多重要的神经活动仍在进行。&现已证实，当我们的大脑在休息时&&比如坐在椅子上发呆、躺在床上睡觉，或接受了麻醉，各个脑区之间仍在不停地传递信息。这种不间断的信息传递被称作大脑的默认模式，它所消耗的能量是我们拍打苍蝇，或有意识地对其他外在刺激作出反应时所耗能量的20倍。实际上，我们有意识去做的大多数事件，比如吃饭和演讲等，都是对大脑默认模式下基准神经活动的背离。&理解大脑默认模式的关键，是要找到此前不为人知的大脑系统&&默认模式神经网络（default mode network，DMN）。在组织神经活动的过程中，默认模式神经网络到底发挥了怎样的作用，现在仍在研究当中，但我们知道，大脑在形成记忆，组织其他各种需要为未来事件做准备的神经系统时（比如感觉到苍蝇停在胳膊上就下意识地去拍打，这个动作就需要大脑的运动系统随时做好准备），可能就是采用默认模式神经网络预先设定好的方式。在使脑区行为同步方面，默认模式神经网络可能也发挥了重要作用&&让各个脑区就像赛跑运动员一样，在发令枪打响的那一刹那，都处于合理的&预备&状态。如果默认模式神经网络确实在为大脑的有意识活动做准备，那么研究这个网络的行为，也许能让科学家找到一些线索，揭示意识体验的本质。另外，神经科学家还推测，默认模式神经网络遭到破坏，可能会引起精神错乱，以及从阿尔茨海默病到抑郁症的一系列复杂大脑疾病。&
寻找暗能量&&大脑始终处于活跃状态&并非新观点。脑电图（electroencephalogram，记录大脑电活动的波形图）的发明者汉斯&伯格（Hans Berger）就是这个观点的支持者。1929年，他在一系列开创性论文中，根据仪器检测到的不间断脑电波推测，&中枢神经系统始终处于相当活跃的状态，而不仅仅是在人们清醒的时候&。&但伯格关于大脑如何工作的观点一直没有引起科学界的重视，甚至在非侵害性成像技术成为神经科学实验室的常规手段后仍是如此。上世纪70年代末，正电子断层扫描技术（positron-emission tomography，PET）问世，它可以测量大脑中的葡萄糖代谢率、血流量和氧摄取量，在一定程度上，这些指标能反映大脑的神经活动水平；1992年，功能性磁共振成像技术（magnetic resonance imaging，fMRI）诞生，通过测量大脑耗氧量，它也能帮助科学家实现同样的目的。尽管这些技术都不仅限于测量大脑活动，但大多数实验设计都在无意间给人留下了这样一个印象：大部分脑区平常都很&安静&，直到需要执行某项具体任务时才会活跃起来。&一般来说，在做成像实验时，神经科学家都会想方设法地确定，产生特定知觉或与某种行为相关的是哪些脑区。而找到这些脑区的最好方式，就是在两种相关状态下，直接比较大脑活动有何不同。如果研究人员想要知道，哪些脑区对&读单词&这一行为比较重要，他们就会比较在大声读单词 （试验组）和默默地看同一组单词（对照组）时，受试者的大脑成像图有何差异。为了准确找出这种差异，研究人员必须从读单词受试者的大脑成像图上，消除看单词受试
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品评校花校草，体验校园广场3767被浏览330201分享邀请回答2.3K122 条评论分享收藏感谢收起20521 条评论分享收藏感谢收起&figure&&img src=&/v2-b676fc268e325ca4bf053aa2b92d8785_b.jpg& data-rawwidth=&1600& data-rawheight=&712& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1600& data-original=&/v2-b676fc268e325ca4bf053aa2b92d8785_r.jpg&&&/figure&&figure&&img src=&/v2-a9e02b6fbe952afb19256ce90caa717e_b.jpg& data-rawwidth=&960& data-rawheight=&635& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&960& data-original=&/v2-a9e02b6fbe952afb19256ce90caa717e_r.jpg&&&/figure&图片来源：pixabay&br&&p&&strong&编者按：&/strong&&/p&&p&
今年10月初日本&a href=&/?target=http%3A//mp./s%3F__biz%3DMzIyNDA2NTI4Mg%3D%3D%26mid%3D%26idx%3D1%26sn%3D863fd7ed1dd7a288b39aa%26chksm%3Df3a655d1c4d1dccde94a9ee88ba3ac41dfc51%26scene%3D21%23wechat_redirect& class=& wrap external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&大隅良典&i class=&icon-external&&&/i&&/a&获得其本世纪&a href=&/?target=http%3A//mp./s%3F__biz%3DMzIyNDA2NTI4Mg%3D%3D%26mid%3D%26idx%3D2%26sn%3D9e9dd0b4dcfe4c046b97c526cc912a6b%26chksm%3Df3a65a6dc4d1d37b54cf8ce53c0cc1e6cf01c3a2e30a01abscene%3D21%23wechat_redirect& class=& wrap external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&第17个自然科学诺奖&i class=&icon-external&&&/i&&/a&引起很多中国人的感慨和思考，而11月第一期的《自然》又刊出日本筑波大学科学家柳沢正史教授发现哺乳类控制睡眠的基因。无独有偶，与大隅良典诺奖工作一样的是，柳沢正史等也用遗传筛选。&/p&&p&
二十多年前日本科学家是用单细胞生物酵母研究细胞水平的生物学问题（细胞内自噬），而现在日本科学家是用比酵母高等很多的老鼠研究系统水平的生物学问题（生物体睡眠）。用脑电图（EEG）作为检测睡眠的指标，用老鼠筛选基因突变种，耗资多、时间长，需要痛下决心，柳沢正史带领他的团队做到了。他们做出了迄今哺乳类睡眠领域最重要的基因水平的发现，刷新了柳沢正史和旅美法国科学家Emmanuel Mignot于1999年分别独立发现神经肽orexin及其受体参与睡眠调控的记录（实验是用小鼠做的，其中睡眠可以检测，但做梦是推测：并没有办法知道小鼠是否做梦）。&/p&&p&
这一突破将把睡眠研究提高到什么程度，下面十年我们拭目以待。&/p&&br&&br&&p&&strong&撰文 | 鲁伯埙（复旦大学生命科学学院）&/strong&&/p&&p&&strong&责编 | 陈晓雪&/strong&&/p&&br&&br&&p&&strong&&strong&●　●　●&/strong&&/strong&&/p&&br&&br&&p&中人有梦君无梦，&/p&&p&乐思幽怀事不同。&/p&&p&为问曲肱高卧日，&/p&&p&如何合眼见周公。&/p&&p&——《赠无梦道人》宋代诗人王遂&/p&&br&&br&&p&清晨醒来，我不禁又陷入了深深的思考，是什么昨晚又让我陷入沉睡，“浪费”了6、7个小时的生命。有人叹，“纸衾瓦枕冷如水，辗转无梦睡不成”；亦有人道：“恋枕嫌多梦，开帘曙色迷”；可谓“中人有梦君无梦，乐思幽怀事不同”。每个人每天都要睡觉，各人睡觉的长短有不少差异，却又在一定的范围之内。控制睡眠的“看不见的手”究竟是什么呢？&/p&&br&&br&&h2&&strong&我们为什么需要睡眠？&/strong&&/h2&&br&&p&睡眠是一件细思恐极的事情。从低等的无脊椎动物到人类都会进行睡眠。试想一下，人类的祖先或者现在的动物，在睡眠时防御和逃跑能力几乎丧失，对突发的环境变化的适应能力也大大降低，因此极其容易在睡眠中失去生命。另一方面，即使没有上述的危险，睡眠也会造成巨大的代价。如果有方法能够延长一个人十年的寿命，我想大多数人都会愿意用几乎一切代价去换取。然而睡眠累计起来即占据了近三十年的寿命！ 可以看到，睡眠是一个大多数动物都会进行，而代价巨大的行为，所以它也必然是一个至关重要而又收益极大的行为。研究已经发现，长时间缺乏睡眠会导致神经功能下降，甚至猝死。近年来发现睡眠为维持神经可塑性所必须，并且可以帮助大脑“洗澡”从而清除其运作时产生的“垃圾”【1】。宾夕法尼亚大学的Amita Seghal课题组最近还在果蝇模型中发现，睡眠不足会导致产生的后代数目严重减少【2】。“不孝有三，无后为大“。如果Seghal教授的结论能推广至其他动物的话，那么可能可以解释为什么各种动物都有睡眠行为：产生后代的能力是如此重要，以至于影响此能力的基因在进化中会迅速被淘汰，从而消失在历史的长河中。因此，尽管产生睡眠的进化原因还并不完全清晰，睡眠毫无疑问是一种至关重要乃至可能为动物生存繁衍所必须的行为。&/p&&br&&br&&h2&&strong&睡眠遗传学&/strong&&/h2&&br&&p&睡眠如此重要，但我们对它知之甚少。小时候我就经常梦想有一个开关，把它开了，人就醒了，把它关上，人就睡着了。长大了，对科学有一定了解之后，我知道了有一些控制生物钟的基因，它们通过负反馈控制自身表达量的变化，最终控制动物什么时候睡觉。除了控制什么时候睡，控制睡多长也非常重要。然而控制睡多长的基因有哪些，它们如何工作，我们几乎一无所知。&/p&&br&&p&如果在50年前，我提出“哪些基因控制睡眠时间”这样的问题，大概会被科学界认为是“傻子”（也许比某大国的总统候选人被认为“疯子”或者”骗子“要好一些）。事实上，20世纪60年代，当神经遗传学鼻祖之一Seymour Benzer向加州理工学院的同事阐述神经遗传学（neurogenetics）的想法时，Sydney Brenner（1927-，2002年诺贝尔生理学或医学奖获得者）和Gunther Stent（，以细菌新陈代谢研究闻名）等大牛给他的回应是：“怎么可能通过遗传突变体发现大脑如何工作（How was one going to find out anything about how the brain works by studying mutants）？”、“他蠢到家了吗（Was he foolish enough）？”甚至，1971年Seymour Benzer发现第一个控制生物节律行为的基因&em&per&/em&的时候，他的同事Max Delbruck还评论说“我一个字也不相信！”（I don’t believe a word of it）——虽然Delbruck后来很快成为Benzer最重要的支持者之一。&/p&&br&&p&随着控制重要神经系统功能（例如生物钟、求偶、记忆等）的重要基因被发现，科学界逐渐承认了复杂的神经功能在很大程度上也受基因控制。&/p&&br&&p&回到睡眠，睡眠的长短又由哪些基因控制呢？逻辑上我们可以用两种方法研究这个问题。我们先根据已有的线索做出猜测，哪些基因可能会影响睡眠的长短。然后使这些基因一个个发生突变，看睡眠长短是不是真的受到影响。这种从特定的基因出发，研究其突变后对表型的影响，就叫做反向遗传学。因为基因是隐藏在表型背后的根本，我们从改变表型背后的根本出发，研究显现出的表型，所以是反向。人和动物大多数都有几万个表达蛋白的基因，还有非常多“非编码”的基因，对于睡眠这样复杂而又所知甚少的行为，从几万个候选基因中直接猜到答案，那得祖坟上冒青烟才会这样幸运，所以反向遗传学要回答睡眠基因是什么这个问题，很可能行不通。&/p&&br&&p&那么用正向呢？如果我们在一大群动物中随机引入基因突变，然后在这些动物中挑选睡眠长短异常的，在这些异常的动物中再寻找是什么突变导致其异常，不就能知道睡眠长短受什么基因影响了吗？这样从表型出发寻找对应的基因突变的思路，符合人们由表及里的认知，就是所谓正向遗传学。&/p&&br&&p&思路有了，那就要建立方法和模型进行实验。我们拿什么动物来研究睡眠的基因呢？要落实到人类的睡眠，最理想的当然是直接拿人来研究。但是人作为研究对象有缺点。首先，无法人为地在人群中主动引入随机突变。尽管人群存在各种基因突变，但是突变程度有限，睡眠长期太短或者太长的人很可能已经被淘汰，而科学家又不能利用药物或辐射去诱发更多的突变，因为诱发突变结果的不可测，没有人会愿意接受自己被诱发基因突变。其次，用人做实验的成本很高。要组织大量的空间及仪器进行观察记录，还要找足够的人配合研究，最后还要做全基因组测序找突变……当然人群的数据还是有用的，比如有些睡眠极少的家族，对我们寻找睡眠基因就非常有帮助。&/p&&br&&p&除了人之外，正向遗传学研究最常用的模式动物之一是果蝇，果蝇可以理解为喜欢吃水果的一种蝇。学过中学生物课的人都知道，摩尔根利用果蝇发现了染色体遗传理论。前文提到的Seymour Benzer也是用果蝇做实验的大家。果蝇在基因操作上有着成熟的系统，特别适合做正向遗传学。此外，果蝇繁殖快，容易短时间内得到足够的数量，适合用于研究表型。&/p&&br&&p&利用果蝇研究睡眠其实在十几年前还是很有争议的事情。笔者2004年还在宾夕法尼亚大学读书的时候，就知道那年有一位大牛实验室发现了控制果蝇睡眠的脑区，投稿给&em&Nature&/em&，结果没送审就直接被小编（editor）拒稿了，理由是该领域没有足够的证据表明果蝇会睡眠。大牛很生气，直接打电话给编辑进行了长达一个多小时的“子非蝇，焉知蝇不睡” vs “子非蝇，焉知蝇会睡”的辩论（辩论是有的，内容纯属杜撰）。最后的结果是editor（编辑）把文章送审，而且过了一个多月就发表了。后来，随着证据越来越多，果蝇会睡觉这个结论现在已经没有什么争议了。只是，拿果蝇做睡眠长短的筛选研究还是有局限的。由于果蝇很小而数量多，筛选时基本上只能根据其运动来判断睡眠（比如，果蝇连续5分钟以上不动则被判断为处于睡眠状态）。但是我们知道，人经常会假寐，甚至还会葛优躺，清醒的时候持续5分钟以上不动也是很有可能的。而缩小到果蝇的尺度，它们五分钟不动，却可能没有睡觉，只是假寐或者葛优躺等，但是由于果蝇很小，看不出来这些情形的区别。&/p&&br&&p&尽管有以上的局限，果蝇还是研究睡眠很好的系统，并且为”睡眠遗传学“做出了重要的贡献，比如，第一个睡眠基因&em&shaker&/em&就是果蝇中筛选发现的【3】。&/p&&br&&p&小鼠也是做遗传学常用的模式动物。与果蝇相比，小鼠研究睡眠有一大优势：除了观察行为，我们还可以通过测量小鼠的脑电图来判断其是否睡眠。这样测量睡眠的方式更直接，得到的数据更“干净”，并可以区分假寐、葛优躺和真睡，甚至还可以区分做梦与不做梦（脑电图纪录到的REM睡眠在人类与做梦相关，小鼠有REM睡眠，故而有推测也许也与做梦有关——如果小鼠有梦的话）。我们今天将要讨论的文章“Forward-genetics analysis of sleep in randomly mutagenized mice（随机突变的小鼠的睡眠的正向遗传学分析）”就是利用小鼠通过正向遗传学筛选发现的新的控制睡眠长短的基因。这个由日本著名学者、筑波大学国际整合睡眠医学研究所所长、医学医疗系教授柳沢正史（Masashi Yanagisawa）带领完成的重要研究刚刚在线发表于&em&Nature&/em&【4】。&/p&&br&&br&&h2&&strong&小鼠睡眠的遗传学筛选&/strong&&/h2&&br&&figure&&img src=&/v2-128c33fb38efa6acad081ec6ac07ab80_b.jpg& data-rawwidth=&1280& data-rawheight=&851& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1280& data-original=&/v2-128c33fb38efa6acad081ec6ac07ab80_r.jpg&&&/figure&&p&?日本筑波大学教授柳沢正史被视为获得诺贝尔奖的有力人选。来源：&a href=&/?target=http%3A//www.tsukuba.ac.jp& class=& external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&&span class=&invisible&&http://www.&/span&&span class=&visible&&tsukuba.ac.jp&/span&&span class=&invisible&&&/span&&i class=&icon-external&&&/i&&/a&&br&&/p&&br&&br&&p&论文实验部分的第一段就让我震惊了：研究者用化学诱变剂ENU在很多雄性小鼠中诱发了随机的基因突变，然后与野生型雌性小鼠杂交，并测量了杂交所产生的超过8000只子一代小鼠（F1）的睡眠表型。总计上万只小鼠的工作量，光养小鼠就要几百万（人民币）！所以我的小实验室万万不敢想这样的实验的。而且即使我有钱，也不一定做的起来，因为学生可能会跟我说：“我不想养这么多小鼠，我要毕业！” 事实上，根据文章第一作者Funato2013年给我的邮件，他们在3年半以前就已经完成了筛选，而到最近不久才发表文章……我只能感慨一句，真的很佩服这些日本学者！&/p&&br&&p&他们检测小鼠睡眠的方法就是前面提到过的测脑电图。具体来说，他们根据清醒，非眼快动睡眠（NREMS，可以理解为睡着且没有做梦），以及眼快动睡眠（REMS，可以理解为睡着而且做梦）时脑电波的波形特征的不同，测量了每只小鼠在一天24小时内各种状态的时间，并通过大量的测量，找到了睡眠不正常的小鼠。通过这些信息，可以找到睡眠不正常的小鼠家系（pedigree），并且利用这些家系中产生睡眠不正常子代的父亲（父本）的精子做人工授精，进一步验证其基因突变是造成睡眠异常的原因。&/p&&br&&p&明确了突变与睡眠异常的原因之后，就要在基因图谱上找到具体是哪个突变导致的，这个定位的过程叫做mapping。研究者采用了比较巧妙的方法，他们诱变的父本都具有一样的遗传背景（B6J），而杂交用的母本则有另一个遗传背景（B6N）。这两个遗传背景的睡眠没有什么差别，但是两者的基因组在特定的不同位置具有特定的核苷酸，这些位置被称为单核苷酸多态性（SNP）。这些SNP会在子代中按遗传学规律分布，成为了基因组图谱上的“地标“。而比较睡眠异常的子代与正常的子代中SNP分布的不同，就可以找到推断导致睡眠异常的基因的大致位置。再结合全基因组测序，就可以明确是哪个具体位置的突变导致了睡眠异常。用上述方法，柳泽找到了两个睡眠异常的家系 “嗜睡”（&em&Sleepy&/em&）和“无梦”（&em&Dreamless&/em&），分别对应了两个关键的睡眠基因，&em&Sik3&/em&和&em&Nalcn&/em&。&/p&&br&&br&&h2&&strong&“嗜睡”的基因突变&/strong&&/h2&&br&&p&顾名思义，“嗜睡（&em&Sleepy&/em&）”意为睡得很长，这一家系的小鼠每天只有524分钟（8.7个小时）是清醒的，远远低于正常小鼠的清醒时间（约13个小时）。进一步分析数据可以发现，嗜睡家系（&em&Sleep&/em&）小鼠非快速眼动睡眠（NREMS）时间增加，也就是多睡了，但并没有多做梦。睡得多可能有三个原因，一个是被唤醒的能力差了，比如用闹钟都叫不醒；一个是生物钟乱了，导致感受的时间和真实的时间不一样；最后一个是喜欢睡，睡到自然醒的时间很长，但是被唤醒的的能力不变。&/p&&br&&p&为了验证以上三个原因，研究人员做了换笼子、喂咖啡因等唤醒实验，也检测了嗜睡小鼠的生物钟，发现嗜睡小鼠被唤醒的能力没有减弱，生物钟也正常。因此，突变使得小鼠喜欢睡，睡到自然醒的时间变长最有可能解释小鼠嗜睡的现象。进一步的实验和分析发现，这些小鼠清醒时的脑电波的慢波活动（slow-wave activity）也远多于正常小鼠，表示它们清醒的时候其实也经常犯困。此外，强制它们几个小时不睡觉之后，它们补觉时间远比正常小鼠多。总之，它们真的就是爱睡觉啊，&em&Sleepy&/em&（嗜睡）这个名字真的名副其实。&/p&&br&&p&那么，嗜睡对应的基因是什么呢？通过定位，发现嗜睡家系小鼠在一个叫&em&Sik3&/em&的激酶基因的一个内含子中的突变，是导致表型的原因。内含子本身并不参与编码蛋白，但是&em&Sik3&/em&的这个突变在内含子中剪切体识别的位点，导致&em&Sik3&/em&的mRNA剪切错误，少了一段（exon13，即第13个外显子），最终导致Sik3蛋白缺失了一段。为了验证Sik3蛋白缺失了这一段是导致小鼠嗜睡的主要原因，研究者们利用基因编辑的手段在正常小鼠中制造了&em&Sik3&/em&基因第13个外显子的缺失，结果发现表型和嗜睡小鼠一样，从而证明了他们的假设。&/p&&br&&br&&figure&&img src=&/v2-31b254e1cfd00c40ebedc0_b.jpg& data-rawwidth=&540& data-rawheight=&410& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&540& data-original=&/v2-31b254e1cfd00c40ebedc0_r.jpg&&&/figure&&p&?Sik3 mRNA在前脑神经元中被广泛表达。来源：Funato H, Miyoshi C, Fujiyama T, et al. Nature . 2016&/p&&br&&br&&p&为什么Sik3缺失了这一小段几十个氨基酸就影响到睡眠呢？研究者们发现，这一段的序列高度保守，也就是从线虫到人，这一段的蛋白序列几乎一样，而且都包含了一个被PKA磷酸化的RRAS位点（其中的丝氨酸S会被PKA磷酸化）。因此，作者们猜测，这个磷酸化位点的缺失可能导致了&em&Sleepy&/em&的表型。他们继而在果蝇中，在不改变内源野生型Sik3的情况下，诱导表达磷酸化位点突变为丙氨酸的Sik3（S563A，即无法再被PKA磷酸化），导致果蝇很快变得嗜睡。这不仅证明了PKA磷酸化位点的重要，而且也预示着这个Sik3突变很可能是一个功能获得型突变（gain of function）。一个蛋白突变导致表型有两种可能：一种是突变导致蛋白功能丧失，另一种则是突变使得蛋白与野生型不一样，获得了新的功能。在这个实验里，野生型Sik3并没有被影响，所以表型应该是Sik3_S563A表达的蛋白具有的新的功能引起的。然而，我们也不能排除Sik3_S563A抑制了野生型Sik3的功能从而导致这种表型的可能。&/p&&br&&br&&br&&figure&&img src=&/v2-decc2ebe27b0c6_b.jpg& data-rawwidth=&365& data-rawheight=&258& class=&content_image& width=&365&&&/figure&&p&?产生嗜睡基因突变的小鼠（紫色）清醒时间低于携带Sik3野生型基因的小鼠。来源：Funato H, Miyoshi C, Fujiyama T, et al. Nature . 2016&/p&&br&&br&&p&为了进一步验证Sik3突变是否为功能获得型突变，研究者们检测了Sik3功能缺失或敲除的果蝇和线虫，发现它们的睡眠时间变短了，而非变长，与嗜睡小鼠相反。这证明了Sik3功能丧失并不会导致嗜睡的发生，反而会导致睡得少。因此，嗜睡小鼠的突变不是功能丧失型突变，而是是功能获得型突变（这里为什么不做敲除小鼠了呢？也许是Sik3敲除了会致死，也许是日本人也忍不了想赶快投文章了吧……）。&/p&&br&&p&综上，作者们发现的第一个控制睡眠长短（但非做梦长短）的Sik3基因，它表达的蛋白如果不能被PKA磷酸化会导致嗜睡。未来也许可以由此开发PKA的激动剂抑制睡眠，阻断剂用于增长睡眠呢！&/p&&br&&br&&h2&&strong&“无梦”的基因突变&/strong&&/h2&&br&&p&日本人发现的另一个睡眠基因&em&Nalcn&/em&与笔者很有渊源。事实上，&em&Nalcn&/em&这个名字是我和我的博士生导师Dejian Ren教授命名的。我和我的导师都是中国人，所以基因名字里有中国的代号CN。实际上，这个名字代表Na leak channel nonselective。我们发现&em&Nalcn&/em&表达的离子通道蛋白在神经处于静息状态时，传导了一个很小的背景钠离子漏电流。尽管这个电流很小，但流入的阳离子也足以使得神经元的跨膜电位发生几毫伏的变化，更接近神经元进入兴奋状态的阈值，从而增加其发放动作电位的几率，也就增加了神经的兴奋性。因此，这个基因的缺失，会导致神经兴奋性降低、呼吸等节律行为丧失、小鼠出生24小时内死亡等严重后果。与大多数离子通道不同，&em&Nalcn&/em&表达的离子通道的电导不受电压影响，但是会受神经肽和细胞外钙离子浓度等调控，因此可能参与多项生理及病理过程。近年来的研究也发现这个基因的突变的确是导致多种神经兴奋性疾病的原因。&/p&&br&&p&Nalcn在睡眠中起作用，某种程度上可以说是意料之中。睡眠时细胞外钙离子浓度会周期性变化，我曾经猜测Nalcn可能感受此变化由此控制神经的周期性兴奋从而控制睡眠时间。而美国科学家Ravi Allada等人在2015年则根据我已发表的工作及他们的数据提出了&em&Nalcn&/em&参与生物钟节律（Circadian）的“自行车”模型（Bicycle model）【5】。白天活跃时，Nalcn结合蛋白NFL-1的活性增强，导致Nalcn蛋白分子到达细胞膜（上膜）的数目增加，从而增加神经兴奋性，动物处于活动期。晚上休息时，NFL-1的活性减弱，导致Nalcn上膜减少，从而降低神经兴奋性，动物进入休息睡眠期。&/p&&br&&p&在日本科学家的这篇文章中，作者们发现了&em&Nalcn&/em&的突变引起的一个非常有趣的表型：无梦（dreamless）。无梦的小鼠，清醒和不做梦的睡眠总时间相比正常小鼠只有很轻微的增加，而做梦（即眼快动睡眠，REMS）的总时间则减少了近一半（因为REMS的基数小）。进一步的分析发现，做梦减少的原因是做梦的时间碎片化了，从梦境中醒来变得非常频繁。换句话说，梦境变得非常不稳定（有没有想起《盗梦空间》？）。&/p&&br&&p&进一步的遗传学分析发现，无梦这个突变实际上是&em&Nalcn&/em&的一个点突变，导致其Nalcn蛋白的315号氨基酸由天冬酰胺变成了赖氨酸（N315K）。通过电生理的记录发现，突变后的Nalcn通道所介导的电流与野生型电流的性质完全一样，但是电导要大很多。这样的直接结果是神经的兴奋性增加，小鼠也就更容易从梦境中醒来。与之一致，突变小鼠控制做梦的 deep mesencephalic nucleus（DpMe）神经元的兴奋性大大增加，从而可能导致了小鼠梦境的不稳定，做梦也就减少。这很明显也是一个功能获得型突变，因为突变使得Nalcn电导增加，而非减少或丧失。这与我们之前的结果一致：增加Nalcn电导会增加神经兴奋性，最终导致&em&dreamless&/em&（无梦）。而这里作者们没有做功能丧失型突变实验的理由就很充分了——我和博士生导师很多年前就发现了，功能丧失了会死啊……&/p&&br&&p&通过正向遗传学的方法和上万只小鼠的脑电图测量，柳泽和同事们找到了影响睡眠时间和做梦时间的两个关键基因，不仅意味着我们对睡眠的认识逐渐到达了分子水平，也意味着我们也许以后能找到控制睡眠长短甚至做梦长短的方法或药物，甚至订制梦境也并非痴人说梦……&/p&&br&&p&这项研究也带来很多新的问题：为什么Sik3的磷酸化能控制睡眠长短？为什么又要通过PKA控制这一点？为什么Nalcn突变影响神经兴奋性却只影响做梦时间？等等。关于最后一个问题，笔者其实有一些想法，欢迎有兴趣的科学家们一起讨论。&/p&&br&&p&最后，最重要的是，当你睡懒觉，而父母喊你早起时，你可以翻出&em&Nature&/em&这篇文章告诉他们：睡懒觉是遗传的啦！&/p&&br&&br&&figure&&img src=&/v2-c0455593ffb83f61aa4a9_b.jpg& data-rawwidth=&1054& data-rawheight=&1280& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1054& data-original=&/v2-c0455593ffb83f61aa4a9_r.jpg&&&/figure&&p&?北京大学教授饶毅今年2月参加筑波大学柳沢正史组织的学术会议时纪录其研究，柳沢正史当时公布已经拿到基因，但未公布基因是什么。&/p&&br&&br&&p&&em&感谢丁澦、冯欣然、崔笑添以及饶毅教授的意见。&/em&&/p&&br&&br&&p&&strong&参考文献&/strong&&/p&&p&1. Xie, L., et al., Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. Science, 56): p. 373-7.&/p&&p&2. Kayser, M.S., Z. Yue, and A. Sehgal, A critical period of sleep for development of courtship circuitry and behavior in Drosophila. Science, 81): p. 269-74.&/p&&p&3. Cirelli, C., et al., Reduced sleep in Drosophila Shaker mutants. Nature, 37): p. 1087-92.&/p&&p&4. Funato, H., et al., Forward-genetics analysis of sleep in randomly mutagenized mice. Nature, 2016.&/p&&p&5. Flourakis, M., et al., A Conserved Bicycle Model for Circadian Clock Control of Membrane Excitability. Cell, ): p. 836-48.&/p&&p&6.Lin L, Faraco J, Li R, Kadotani H, Rogers W, Lin X, Qui X, de Jong P, Nishino S, Mignot E (1999). The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin (orexin) receptor 2 gene. Cell 98:365-376.&/p&&p&7.Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, Elmquist JK, Scammell T, Lee C, Richardson JA, Williams SC, Xiong Y, Kisanuki Y, Fitch TE, Nakazato M, Hammer RE, Saper CB, Yanagisawa M (1999). Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation. Cell 98:437-51.&/p&&br&&br&&p&&strong&作者简介&/strong&&/p&&p&&strong&鲁伯埙&/strong&&/p&&p&复旦大学教授，从事神经疾病研究工作。以第一或通讯作者发表多篇研究论文于&em&Nature、Cell、Nature Neuroscience、Neuron、eLife&/em&等期刊。&/p&&p&&figure&&img src=&/v2-27ba34ba1d60c2c96c5d03_b.jpg& data-rawwidth=&254& data-rawheight=&113& class=&content_image& width=&254&&&/figure&更多涨姿势科学类文章，欢迎关注 &a href=&/zhishifenzi& class=&internal&&知识分子 - 知乎专栏&/a& 。&/p&
图片来源：pixabay 编者按： 今年10月初日本获得其本世纪引起很多中国人的感慨和思考，而11月第一期的《自然》又刊出日本筑波大学科学家柳沢正史教授发现哺乳类控制睡眠的基因。无独有偶，与大隅良典诺奖工作一样的是，柳沢正史…
大家好，自从答了题以来，陆续收到咨询疾病的评论或者私信(⊙o⊙)…。非常抱歉，本人神经科学专业的，不是医学专业的，因此无法提供相关有用信息。&br&希望你们在别处得到更有效的帮助(o??ェ?｀o)。祝读者们幸福。&br&（然而，欢迎神经科学的各位一起交流。这是我们计算神经科学读书会的链接&a href=&///?target=https%3A///neuronstar/spiking-neuron-models& class=& wrap external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&GitHub - neuronstar/spiking-neuron-models: reading club&i class=&icon-external&&&/i&&/a&，欢迎围观O(∩_∩)O~）&br&&br&=====分割线=====&br&“神经”这个中文词含义比较模糊，可以理解为神经元（neuron），不过一般理解为神经束（nerve），后者是神经元发出的轴突（axon）经过髓鞘（神经胶质细胞）包裹后形成的“电线”。轴突可以和别的神经元形成突触，这就是神经元互相连接形成复杂又灵活的大脑的基础。（如图是一个运动神经元的例子）&br&&figure&&img src=&/d0a8a6d63daba1e39aef619f99775a2f_b.jpg& data-rawwidth=&400& data-rawheight=&215& class=&content_image& width=&400&&&/figure&&br&不管是神经元（neuron）还是神经（nerve）的损伤，一旦发生，星形胶质细胞（astrocyte）就会替代受损的神经元，和一些别的细胞成分（比如小胶质细胞，成纤维细胞，寡突胶质细胞先导细胞，细胞碎片，血管内皮细胞等）和一些别的分子成分（胶原，纤维连接蛋白，层粘连蛋白等）形成伤疤（glial scar）。这个伤疤既是神经系统的自我保护，也是神经再生的障碍。为什么是障碍，后来会说到。&br&神经元的损伤，本身是不可再生的。但是可以通过干细胞治疗（stem cell therapy）来实现重新分化出特定神经元的目的。上面的答案都给出了不错的解释，比如日本备受关注的IPSC。&br&另一个就是神经束（nerve/axon）的损伤。一般来说，神经束受损后，会出现以下两种情况：神经元死亡，或者是轴突继续生长（自发再生）。&br&&figure&&img src=&/46d78cfa28c49ede0bfa329bd3836566_b.jpg& data-rawwidth=&399& data-rawheight=&409& class=&content_image& width=&399&&&/figure&因此，神经损伤后，面临五个难题：&br&1.神经元不能死&br&2.轴突要继续生长&br&&b&3.轴突要穿过神经胶质伤疤&/b&&br&4.轴突找到正确的位置&br&5.形成新的髓鞘、突触，功能恢复&br&&br&不能正确解决的话，会带来的后果有：&br&1，2，3: 功能丧失&br&4，5: 形成错误的突触，不仅功能丧失，还带来神经痛（neuropathic pain）&br&&br&各项对应的解决办法有：&br&1，2: 神经生长因子&br&4: 为轴突生长导航的一切因素（目前的研究有semaphorins, netrins, Ephrins, Cell Adhesion Molecule等轴突生长“精确制导”分子）&br&5: 形成髓鞘的细胞疗法&br&&br&鉴于此，最麻烦的问题反而是：难以穿越的神经胶质伤疤。由于神经胶质伤疤（glial scar）的存在，尤其是胶原（collagen）的存在，有幸逃过死亡命运重新上路甚至有人接应的轴突，遇到了难以翻越的障碍。&br&不过目前已经有很成熟的动物实验发现，一种存在于嗅觉系统的细胞——olfactory ensheathing cells (OEC) （又叫olfactory ensheathing glia, OEG）能够为生长中的轴突打通隧道。ensheathing，望文生义，也是形成一种髓鞘。将这种细胞移植到神经胶质伤疤处，形成的空腔（见下图）能够使轴突生长穿过。&br&&figure&&img src=&/daabfffc7fdc6da1a0d922_b.jpg& data-rawwidth=&571& data-rawheight=&429& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&571& data-original=&/daabfffc7fdc6da1a0d922_r.jpg&&&/figure&(Ramon-Cueto et al., 1998)&br&&figure&&img src=&/77b85e8ff91f9084ecd9c_b.jpg& data-rawwidth=&401& data-rawheight=&219& class=&content_image& width=&401&&&/figure&&br&这是脊柱受损造成截瘫的大鼠恢复运动能力又能愉快地爬格子的示意图。&br&(Ramon-Cueto et al., 2000)&br&&br&目前这一研究已经进入临床阶段了，但是细胞疗法还有很长的路要走啊。&br&嗯，动物实验为人类带来福音吧？那就不要随便去动物房放生动物了呀。
大家好，自从答了题以来，陆续收到咨询疾病的评论或者私信(⊙o⊙)…。非常抱歉，本人神经科学专业的，不是医学专业的，因此无法提供相关有用信息。 希望你们在别处得到更有效的帮助(o??ェ?｀o)。祝读者们幸福。 （然而，欢迎神经科学的各位一起交…
&figure&&img src=&/v2-770a93b47edb6d817121c_b.jpg& data-rawwidth=&1600& data-rawheight=&900& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1600& data-original=&/v2-770a93b47edb6d817121c_r.jpg&&&/figure&文/ &a href=&/people/8f2b1fe30& data-hash=&8f2b1fe30& class=&member_mention& data-editable=&true& data-title=&@漆松& data-hovercard=&p$b$8f2b1fe30&&@漆松&/a&&p&“大鱼吃小鱼，小鱼吃虾米。” 生物链是大家都熟悉的生态学概念。一旦掠食链上层的某个物种数量发生异常变化，整个生物链下层的平衡都会遭殃。 不巧的是，我们人类似乎一直在对掠食链上层进行清洗。一个主要的原因是，位于生物链顶端的大型肉食动物(Large Carnivore)往往会引起人类的&b&掠食性恐惧(Predatory Fear)&/b& - 哪怕它们在现代社会中已经很少对人类造成实质性的威胁。&/p&&blockquote&关于掠食性恐惧，以及恐惧的其他基本类别，可以参考拙文&br&&a href=&/question//answer/& class=&internal&&人类的恐惧从何而来？ - 漆松的回答&/a&&/blockquote&&p&Estes J.A. 在[1]中写道：&b&大型肉食动物的消失是“人类对自然最为广泛深刻的影响” &/b&(Humankind's most pervasive influence on nature)。&/p&&p&一个典型的例子就发生在加拿大英属哥伦比亚(British Columbia)的高夫群岛上(Gulf Islands) [2]。在人类的主动猎杀/驱逐下，群岛上的美洲狮和狼基本消失殆尽。巧合（不巧）的是，这样一来，岛上的浣熊们就彻底失去了天敌。群岛海岸线附件的蟹类和鱼类等遭到了干脆面们肆无忌惮的捕食，群岛的生态平衡受到了严重的挑战。&/p&&p&&figure&&img src=&/v2-186b9a1d781_b.jpg& data-rawwidth=&400& data-rawheight=&268& class=&content_image& width=&400&&&/figure&Fig.1 图片来自[2]。浣熊(Raccoon = &i&Procyon lotor&/i&)。没有天敌之后吃得很欢。&/p&&p&生态学家们试图探索补救的方法。今年发表在&i&&Nature Communications&&/i&上的一篇文章就以一种新奇的视角探索了高夫群岛上的生态平衡问题，并展示了掠食性恐惧的一种有趣机制[3]。&/p&&p&-&/p&&p&Suraci等人认为，即使食物链上层的大型肉食动物已经消失，只要&b&下层动物对它们的恐惧&/b&继续存在，这些下层动物的行为就仍然会受到制约。&/p&&p&（哪怕妈妈出去上班了，偷偷玩小霸王游戏机的你还是会频繁注意窗外的情况，无法肆无忌惮地享受。）&/p&&p&所以，不需重新引进狼与美洲狮 - 只需要复原贪吃的浣熊们对这些昔日霸主的恐惧即可。如何复原这种恐惧呢？Suraci等人认为，声音刺激(Auditory Stimulus)就足够了。于是，他们录了&b&狼和猎犬的叫声&/b&，在实验用的小岛上面公放了一个月......&/p&&p&&figure&&img src=&/v2-fb766e4b4cc1cc_b.jpg& data-rawwidth=&926& data-rawheight=&910& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&926& data-original=&/v2-fb766e4b4cc1cc_r.jpg&&&/figure&Fig. 2 图片来自[3]。作者对浣熊的骚扰计划。通过播放大型肉食动物的叫声，理论上可以恢复浣熊对这些物种的掠食性恐惧，从而限制他们的捕食行为。&/p&&p&在实验组的小岛上，播放的是天敌（狗，猎犬）的声音；在控制组的小岛上，播放的是非天敌（鳍足类动物，斑海豹 = &i&Phoca vitulina&/i&，北海狮 = &i&Eumetopias jubatus&/i&）的声音。&/p&&p&-&/p&&p&这种机制真的存在吗？作者提出的测量方法有两种：&/p&&ul&&li&从行为上观测浣熊在听到天敌声音后的行为，对比实验组与控制组中浣熊在&b&捕食状态(Foraging State)与警戒状态(Vigilant State)中花的总时间&/b&。如果实验组花在捕食状态的总时间更短，警戒状态的总时间更长，就说明天敌的声音使得浣熊产生了恐惧，并限制了它的掠食活动。&/li&&li&从种群数量上测量浣熊食物链下层物种的生存状况。对比实验组与控制组中&b&浣熊在潮间带(Intertidal)与潮下带(Subtidal)的食物数量&/b&，如果实验组中这些食物的数量更少，也说明天敌的声音使浣熊产生了恐惧并减少了掠食活动。&/li&&/ul&&br&种群数量的测量使用生态学研究常规的Sampling手段即可。行为上的测量，则是通过偷拍（误）完成的。&p&&figure&&img src=&/v2-60c5cebf4a956b36ea89cc3d_b.png& data-rawwidth=&583& data-rawheight=&296& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&583& data-original=&/v2-60c5cebf4a956b36ea89cc3d_r.png&&&/figure&Fig. 3 图片来自[3]。(a) 如果浣熊的头部与垂线角度大于45，则认为是捕食状态（低头闻味道呢......）(b) 如果浣熊头部与垂线角度小于45，则认为是警戒状态。&/p&&p&-&/p&&p&结果验证的作者们的想法。只需要天敌的声音，就可以让浣熊认怂。&/p&&p&首先，是浣熊捕食行为的观测结果。&/p&&p&&figure&&img src=&/v2-579a12a499c148fcb856ac28d8faed2f_b.jpg& data-rawwidth=&926& data-rawheight=&264& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&926& data-original=&/v2-579a12a499c148fcb856ac28d8faed2f_r.jpg&&&/figure&Fig.4 图片来自[3]。a与b分别描述的是浣熊听到天敌（红色）和非天敌（蓝色）声音的&b&10秒&/b&回放内，停留在潮间带捕食区域的概率以及用来捕食的时间。c与d分别描述的则是公放骚扰的&b&一个月内&/b&，停留在潮间带捕食区域的时间以及在潮间带搜寻食物所用时间的比例。可以看到，与控制组的非天敌声音相比，实验组的天敌声音显著地减少了浣熊的捕食行为。&/p&&p&实验组的操作也增加了浣熊食物的数量，从侧面证实了浣熊捕食行为的减少。&/p&&p&&figure&&img src=&/v2-526d1aa6a40e5f68accbc6_b.jpg& data-rawwidth=&926& data-rawheight=&248& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&926& data-original=&/v2-526d1aa6a40e5f68accbc6_r.jpg&&&/figure&Fig. 5 图片来自[3]。a,b,c,d分别描述的是潮间带蟹类，鱼类，毛虫，以及潮下带红石蟹在实验组（红色）与控制组（蓝色）操作后的种群数量估计。可以看到，经过实验组的天敌声音公放之后，这些食物链下层动物的种群数量估计显著地比控制组要高。&/p&&p&虽然对干脆面们很抱歉，但高夫群岛的生态平衡在一定程度上恢复了。爱与正义的胜利（笑）&/p&&blockquote&注：作者并没有使用这种手段长期调控食物链平衡的意图。最多作为物种引入/恢复过渡时期的辅助措施。因为存在一种现象叫做Extinction of fear conditioning......&/blockquote&&p&-&/p&&h2&&b&Food for Thought&/b&&/h2&&p&这是一篇生态学的文献，但它让我想起了最近的一篇&i&&Nature Neuroscience&&/i&[4]。&/p&&p&蒲慕明老师的小组发现了一个与恐惧记忆形成相关的新通路。这个通路是从听觉皮层(ACx)到外侧杏仁核(LA)的。用化学/光遗传学手段将这个通路静默(Silencing)之后，小鼠的恐惧性制约行为(Fear Conditioning)会受到影响。&/p&&p&&figure&&img src=&/v2-65a21c370beb_b.png& data-rawwidth=&625& data-rawheight=&216& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&625& data-original=&/v2-65a21c370beb_r.png&&&/figure&Fig. 6 图片来自[4]。g,h分别是通过DREADD系统进行化学静默以及光遗传学进行静默的结果。绿色，黄色的数据点分别为静默的实验组。可以看到，无论是化学静默还是光遗传静默，小鼠的在CS呈现后的呆滞行为(freezing)都显著下降。这说明对LA-ACx通路的选择性静默会阻碍恐惧性制约行为的形成。&/p&&p&听觉研究方面我是彻底的外行。不过，与听觉刺激相关的恐惧反应/神经机制往往特别干净。&/p&&p&对于恐惧而言，听觉是特殊的吗？&/p&&p&-&/p&&h2&参考文献&/h2&&p&[1] Estes, J. A., Terborgh, J., Brashares, J. S., Power, M. E., Berger, J., Bond, W. J., ... & Marquis, R. J. (2011). Trophic downgrading of planet Earth. &i&science&/i&, &i&333&/i&(6040), 301-306.&/p&&p&[2] &a href=&/?target=http%3A///nature/journal/v531/n7592/full/531010a.html& class=& wrap external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&Hearing is fearing for raccoons :
Nature Research&i class=&icon-external&&&/i&&/a&&/p&&p&[3] Suraci, J. P., Clinchy, M., Dill, L. M., Roberts, D., & Zanette, L. Y. (2016). Fear of large carnivores causes a trophic cascade. &i&Nature communications&/i&, &i&7&/i&.&br&&/p&&p&[4] Yang, Y., Liu, D. Q., Huang, W., Deng, J., Sun, Y., Zuo, Y., & Poo, M. M. (2016). Selective synaptic remodeling of amygdalocortical connections associated with fear memory. &i&Nature neuroscience&/i&.&/p&
文/ “大鱼吃小鱼，小鱼吃虾米。” 生物链是大家都熟悉的生态学概念。一旦掠食链上层的某个物种数量发生异常变化，整个生物链下层的平衡都会遭殃。 不巧的是，我们人类似乎一直在对掠食链上层进行清洗。一个主要的原因是，位于生物链顶端的大型肉食动…
&figure&&img src=&/v2-54ed893ade1fdf27673d3acb_b.jpg& data-rawwidth=&1728& data-rawheight=&1080& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1728& data-original=&/v2-54ed893ade1fdf27673d3acb_r.jpg&&&/figure&&p&我每天睡8到9个小时。同事中有睡7个半小时的。实验室的本科生有只睡5到6个小时的。&/p&&p&都是小于120年的寿命，每天少睡1个小时，就平白多出了 120年 * (每天的1/24) = 5年 清醒的时间！每天少睡4个小时的话，就是 &b&20年&/b&！触目惊心。&/p&&p&（以及这么算的话，20岁的本科生清醒的时间已经和24岁的我几乎一样长了。&i&真是把虚长的年岁都活到枕头上去了&/i&。。。）&/p&&p&-&/p&&p&那么睡得多还是少的&b&遗传基础&/b&是什么呢？能不能通过&b&改变基因来减少睡眠&/b&时间？&/p&&p&知乎上查一下，果然有人和我想的一样... 下面的回答描述了许多和昼夜节律有关的基因：&/p&&p&&a href=&/question//answer/& class=&internal&&有没有可能通过敲掉一部分基因，使个体不再需要那么长时间的睡眠？&/a&&/p&&p&这里再介绍一种新发现的调控睡眠的基因。有趣的是，它似乎在改变睡眠时间的同时，并不影响昼夜节律。可惜的是，方向反了...&/p&&p&以下出自16年11月的《自然》，作者是 Funato 等人，标题为 《随机突变小鼠睡眠模式的正向基因学分析》[1] 。&/p&&p&-&/p&&p&作者用化学方法 (ENU) 在小鼠的遗传物质中产生随机突变，并通过脑电和肌电 (EEG/EMG) 检测了 &b&8000 多个&/b&后代 (F1) 的睡眠模式。比起简单观测动物的活动情况，这一手段使作者得以检测睡眠中快速眼动和非快速眼动睡眠 (REMS, NREMS) 的时间。&/p&&p&这种随机突变-检测性状的研究方法被称为&b&正向基因学&/b&，因为不含有哪些基因“应该”影响哪些行为的假说 (hypothesis-free)，是&b&发现有趣基因的黄金标准&/b&。&/p&&h2&嗜睡基因 &i&sleepy&/i&&/h2&&p&在这么多个随机突变中，其中一只小鼠的后代特别能睡。作者将这一谱系称为 &i&Sleepy (Slp)&/i&&/p&&p&&figure&&img src=&/v2-f304160bbd8dede1247de0_b.png& data-rawheight=&198& data-rawwidth=&320& class=&content_image& width=&320&&&/figure&上图中横坐标为一天中的清醒时间，纵坐标为小鼠数量。左边紫色的柱形为含有单染色体 Slp 突变的小鼠 &i&(Slp/+)&/i&，蓝色为普通小鼠 &i&(+/+)&/i&。可以看到，含有嗜睡基因的小鼠清醒时间显著小于普通小鼠，两个峰值大约差了 775 - 525 = 250 分钟，或约&b& 4 小时&/b&。&br&&/p&&p&这大概是我和那个本科生之间的差别。。。&/p&&p&有趣的是，Slp 突变并不影响快速眼动睡眠 (REMS) 时间，而是增加了非快速眼动睡眠 (NREMS) 的时间。&i&也许这些嗜睡小鼠睡得多，但做梦的时间还是一样的？&/i&&/p&&h2&嗜睡基因的功能&/h2&&p&生物学家们会感兴趣 Sleepy 究竟是如何增加睡眠时间的。这里不详细展开，简单提一下主要的发现。Sleepy 是蛋白激酶 Sik3 的单碱基突变，导致合成出少了一块的 Sik3 (因为跳过了外显子13)。那么 Sik3 是如何控制睡眠时间的？尚不清楚。不过很快就会有好多人去研究吧。&/p&&p&其他动物也有 Sik3。事实上 Sleepy 变异所影响的13号外显子在脊椎动物中高度保守：&/p&&figure&&img src=&/v2-df2a2cea441_b.png& data-rawheight=&295& data-rawwidth=&941& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&941& data-original=&/v2-df2a2cea441_r.png&&&/figure&&p&上图高亮部分为各种动物Sik3基因的一个保守位点。最下面的两种为果蝇和线虫。因为比较方便，作者顺便变异了它们的 Sik3，并观测到了与小鼠中类似的结果。也就是说，Sik3 可能在&b&所有脊椎动物中都承担调控睡眠需要的功能&/b&。&/p&&h2&无梦基因 &i&Dreamless&/i&&/h2&&p&在另一只变异小鼠的后代中，作者发现了 &i&Dreamless (Drl)&/i& 变异，使得这些小鼠的快速眼动睡眠 (REMS) 时间大大减少 (约40%)。&br&&/p&&p&&i&Dreamless&/i& 的功能&b&相对&/b&比较容易理解：&i&Drl&/i& 是离子通道 Nalcn 的单氨基酸变异，而 Nalcn 可能控制了多个&b&参与调控 REMS 的脑干神经核的活动状态&/b& (via change in excitability)。&/p&&p&-&/p&&blockquote&我也每天都睡好多。所以我是不是有 Sleepy 变异啊？&/blockquote&&p&这 (ji) 个 (ben) 说 (bu) 不 (ke) 准 (neng)，但是Sleepy是单染色体遗传的显性变异，如果你真有此变异，就可以开始打电话调查亲戚睡眠规律，做个家族图谱玩了~&/p&&br&&h2&扩展阅读&/h2&&p&&a href=&/lives/754944& class=&internal&&我们为什么需要睡眠？-周不润的live&/a&&br&&/p&&p&&a href=&/question//answer/& class=&internal&&长期熬夜是否真的对身体有害？如果有，具体在哪些方面？ - 周不润的回答&/a&&br&&/p&&p&&a href=&/question//answer/& class=&internal&&如何高效地睡眠？ - 陈炬的回答&/a&&br&&/p&&p&&a href=&/p/?refer=neuroscience& class=&internal&&熬夜大师早睡记 - 神经科学 - 知乎专栏&/a&&br&&/p&&p&[1] Funato, H., Miyoshi, C., Fujiyama, T., Kanda, T., Sato, M., Wang, Z., … Yanagisawa, M. (2016). Forward-genetics analysis of sleep in randomly mutagenized mice. &i&Nature&/i&.&/p&
我每天睡8到9个小时。同事中有睡7个半小时的。实验室的本科生有只睡5到6个小时的。都是小于120年的寿命，每天少睡1个小时，就平白多出了 120年 * (每天的1/24) = 5年 清醒的时间！每天少睡4个小时的话，就是 20年！触目惊心。（以及这么算的话，20岁的本科…
&figure&&img src=&/v2-eb91e5c99b5c_b.jpg& data-rawwidth=&610& data-rawheight=&350& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&610& data-original=&/v2-eb91e5c99b5c_r.jpg&&&/figure&12点了，你还在刷知乎？阅读本文需要8分钟。看完就去睡吧。&blockquote&这是一篇约稿。收录在线上杂志《离线》的第32期《熬夜大师修炼手册》中。虽然我在知乎上经常答题，但因为时间紧张，我更喜欢阅读《&a href=&/?target=https%3A///& class=& wrap external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&OFFLINE&i class=&icon-external&&&/i&&/a&》这样篇篇精品的线上杂志。这篇文章的原文在这里：&a href=&/?target=https%3A///article/do-not-stay-up-all-night/& class=& wrap external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&熬夜大师早睡记&i class=&icon-external&&&/i&&/a&。祝大家阅读愉快。&/blockquote&&figure&&img src=&/v2-fcdf11b54b93bc69cca31bc9b16bda17_b.jpg& data-rawwidth=&600& data-rawheight=&31& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&600& data-original=&/v2-fcdf11b54b93bc69cca31bc9b16bda17_r.jpg&&&/figure&&p&「一般你几点睡？」&/p&&p&与我工作过一段时间后，大多数人都会问我这个问题。这真是颇为复杂。大多数情况我 3 ~ 4 点就睡了，如果工作上有 deadline，连续几天早上 6、7 点睡，或者隔一天睡一次都是正常的。如果是连续两天没睡，第三天下午 6 点就会早早入睡，开始近 12 个小时的补觉。正因为如此，我早早荣获了「熬夜老司机」这一光荣称号。&/p&&p&从某个角度来讲，我的睡眠还挺规律的：只不过是有半天活在伦敦时间、另外半天跟着北京时间罢了。导师们发现我这种睡眠结构后，痛心疾首，而我则用一种「你们这届凡人不行」的表情回复他们（危险动作，请勿模仿）。&/p&&p&说起来讽刺，作为从本科就主学神经科学的我，当然了解熬夜的坏处：虽然我们尚未完全了解睡眠的作用，但睡眠至少在中枢神经系统（=大脑+小脑+脊髓）的修复、记忆巩固和情绪调节上有重要作用。 可那又怎样？熬夜无非就是打断神经修复，但总不会偶尔熬个夜我的中枢神经系统就千疮百孔吧。我也知道睡眠会影响记忆。（可那又怎样，反正我一直记忆力都很差。）情绪多变？讲真，这都成了我的风格了。而且要是不把工作做完，我心情会更糟。&/p&&p&屏幕前读着这段文字的你，是不是心中也在说「就是啊就是啊」？现在谁不熬夜啊，即使不是为了打游戏，为了工作加班、照顾熊孩子熬夜也是常有的事。因工作而猝死什么的新闻听起来好吓人，虽和熬夜脱不了关系，但总觉着自己身体这么好，肯定离这种情况很远呢。&/p&&p&正像我，虽然早就知道「熬夜不好」，却也一直躲避着去了解「熬夜到底有多不好」。&/p&&br&&p&今年 8 月底，一个熬夜后的早晨，阳光灿烂，迷迷糊糊跑去地铁站时的我，突然听到了一声尖锐的喇叭声。躲开了汽车之后，我脑袋木木的，心脏狂跳，呼吸急促，心里安慰自己：这又不是第一次熬夜，一会儿买杯咖啡就好了。然而上了地铁后，不知多久，我晕倒了。&/p&&p&虽然庆幸的是自己毫发无伤，但事后我想，如果仍要继续熬夜，我至少应该知道熬夜究竟能对我产生多大影响。&br&&/p&&p&然而，当我展开人生中头一次对「熬夜」的认真调研时，我的真实感受是：蓝瘦，香菇（难受，想哭）。&/p&&h2&&strong&熬夜如何影响了我们的身体？&/strong&&/h2&&p&大量数据显示，睡眠时间减少，首当其冲的就是免疫系统。譬如说，连续 24.5 小时不睡觉， 健康成年人的血压会明显升高。&br&&/p&&p&现在跨时区长途飞行或是跨时区工作早已司空见惯，倒时差 、加班到大半夜跨半球线上会议也很常见。以前觉得北京和纽约的时差有种残忍的诗意：你的正午恰是我的深夜，你的夕阳为我的日出，我们永远相差着 12 个小时。然而来到伦敦之后，我发现伦敦和北京之间的时差才是残忍得让人嗷嗷直叫。伦敦早晨上班时，北京快接近下班；北京上班时，伦敦还在沉睡。因为需要时不时的和国内的编辑沟通，本来就容易失眠的我，更有借口不断地推延睡眠时间了。&/p&&p&那熬夜之后我补回一样的睡眠长度不就行了？「晚睡晚起」不也和「早睡早起」一样吗？事实证明，二者是有很大区别的。&/p&&p&在电子游戏风靡的韩国，研究人员也对「熬夜对身体的影响」特别感兴趣。2015 年，韩国研究人员就发现，「晚睡晚起」的人更有可能患肌肉萎缩症、糖尿病以及和新陈代谢相关的疾病。这一点都不令人惊讶。我们早就知道，在患上心血管疾病、糖尿病等方面，坐夜班的人会比白天工作的人有着更高的风险，这可能是因为白天的光线会打乱人体生物钟，使得睡眠质量下降。&/p&&p&最让我心往下沉的是，熬夜尤其还会对大脑进行种种魔法暴击。&br&&/p&&figure&&img src=&/v2-fcdf11b54b93bc69cca31bc9b16bda17_b.jpg& data-rawwidth=&600& data-rawheight=&31& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&600& data-original=&/v2-fcdf11b54b93bc69cca31bc9b16bda17_r.jpg&&&/figure&&b&|| 1 注意力&/b&&p&注意力所受的影响最容易被我们自己察觉。譬如说，熬夜之后，会发现自己在同一时间做两件或以上的工作（譬如说一边上课，一边做笔记）变得更加困难（分散性注意力，divided attention）；将注意力放在一件连续的工作上维持的时间变短，如一直听一段讲话（持续性注意力，sustained attention）；或是很难讲注意力选择性地集中在一件活动上，且不受其他无关事情的干扰，如工作时不受旁人走动的影响（选择性注意力，selective attention）。除此之外，听觉注意力、视觉空间注意力都会变弱……&/p&&p&总而言之，如果注意力是麦子，&b&&i&熬夜就是个注意力收割机&/i&&/b&。熬夜之后绝对不能开车、也不要去做需要集中注意力的危险工作。&/p&&p&&b&|| 2 记忆&/b&&/p&&p&睡眠对于记忆巩固的重要性已经广为人知。今年夏天的最新研究进一步发现，熬夜 5 小时，会导致负责记忆的大脑区域海马区失去一些神经细胞之间的连接。&/p&&p&熬夜会直接影响负责记忆的海马区中的神经细胞的产生。在学术上，被称为「海马神经发生」（hippocampal neurogenesis）的活动被认为和记忆有重要联系。我在新书《&a href=&/?target=http%3A//t.cn/RVetSgp& class=& wrap external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&大脑使用指南&i class=&icon-external&&&/i&&/a& 》中有聊过为什么一孕傻三年，其中一个可能性就是因为睡眠质量的下降导致海马区神经发生减弱，进而导致健忘。&/p&&b&|| 3 学习&/b&&p&睡眠不足、在课堂上打瞌睡的学生真的有在学习吗？令人惊讶的是，如认知心理学家 Daniel Willingham 在《美国教育家》专栏中提到的，虽然睡眠不足会对学习效率有负面影响，但并没有想象中的那么大。然而，这类结论往往有很多局限，譬如说，在研究睡眠对学生的影响时，我们无法强迫青少年志愿者去熬夜，所以只能通过将「自己说自己睡的很好」的和「自己说自己睡眠不足」的学生分成两组来比较他们之间的学术成绩。问题还在于，睡眠不足可能和影响学习成绩的其他因素有关， 譬如说家庭经济条件较差会导致居住环境较差，进而影响睡眠质量。2015 年也有大型脑成像研究发现，家庭经济条件和大脑发育情况有关联（详情请参考《&a href=&/?target=http%3A//t.cn/RVetSgp& class=& wrap external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&大脑使用指南&i class=&icon-external&&&/i&&/a&》中的《贫穷，可能会影响孩子的大脑发育》章节）。&/p&&p&&b&|| 4 思维方式&/b&&/p&&p&上面讲的似乎都是「长期熬夜」所带来的影响。那我就熬一夜，会对第二天有什么影响呢？加拿大神经科学家发现，熬夜会影响第二天的发散思维。用脑成像（功能性核磁共振）进而发现，在做发散思维任务时，相比于没有熬夜，熬夜之后，左侧前额下回（这个大脑区域大致位于左边太阳穴位置）会变得更活跃，进而抑制发散性思维的产生。&/p&&b&|| 5 决策&/b&&p&一系列的脑成像研究证明了，熬夜会影响我们的判断。譬如，新加坡国立大学的一个神经科学团队在 2011 年发现，一晚没睡后，在做复杂的赌博任务时，志愿者将他们的赌博策略从「避免输钱」变成「下更大的赌注来取得更大的收入」。与此同时，脑成像中也发现，熬夜之后，与奖励估值（就是「估值一个奖励是否值得我付出」）和产生「悔意」相关的大脑区域变得更加活跃。&/p&&p&非常有趣的是，这种策略的转变并没有和「警觉性」相关。这也就是说，&b&&i&喝咖啡可能能够让打瞌睡的人变得更警觉，但并不会帮助其提高决策能力。&/i&&/b&这也给我自己提了个醒：虽然我常安慰自己，喝个咖啡就好了，但咖啡的效果可能只是让我自己感觉自己很清醒罢了。&/p&&b&|| 6 情绪&/b&&p&正如好友形容我&i&「思家是个好人——当她心情好的时候」&/i&。我的确觉得熬夜之后，第二天的心情更加容易变得烦躁。一次我在熬夜之后帮导师面试了个小朋友，事后想想觉得自己当天简直就是恶魔。我一直以为这仅仅是因为我很累，但研究发现，这可能是熬夜直接导致的情绪波动。&/p&&p&&b&|| 7 熬夜与心理疾病&/b&&/p&&p&虽然情绪和行为失调非常复杂、直到现在我们也并未完全理解， 但早在 1995 年，日本研究了 148 名在东京工作的银行家们的睡眠习惯便发现，晚睡的人更多患有心理压力造成的疾病。现在越来越多的研究发现，熬夜和很多与情绪相关的心理疾病有明显关联，譬如精神分裂症、焦虑、成瘾。&/p&&p&……&/p&&h2&&strong&一名熬夜老司机作出的决定&/strong&&/h2&&p&我觉得我已经不用再查下去了。&br&&/p&&p&我老是觉得，自己还很年轻，更应该抓紧时间为了更好的机会燃烧自己。&strong&但时间真的需要通过熬夜来抓紧吗？&/strong&我「老是要熬夜」这个行为，是不是和中学时，每天中午回寝室午休也非要带那本习题本回去，给自己一种「我在努力学习」的错觉一样？&/p&&p&熬夜，百害而无一利。最终，连我这个熬夜顽固分子，都找不到任何理由反驳自己。&/p&&p&在伦敦和巴黎，我们的科研风气是这样的：9 点上班、6 点下班，要求下属加班、甚至周末加班什么的，往严重的说，那就是政治不正确（可能有些行业如银行业、咨询业会有所不同）。一直以来，我很不喜欢这样的工作习惯，总觉得现在知识这么多，竞争压力这么大，若非百年不见的天才，不利用每一分钟去吸取知识、工作学习，怎么可能成为顶尖的科学家？所以每次我一人加班到深夜，看着空无一人的办公室，都有种莫名的自豪感。&/p&&p&近一个月前，我来到日本学术访问。加班到深夜，不再是个异类，而是常态。有天晚上，我坐在回家的东京电车上，凌晨 12 点，车厢里虽然不挤，但一座难寻。乘客大都一脸疲惫地抱着自己的包打着瞌睡。更有甚者——一位在我的旁边的欧吉桑，卷着腿躺在地上睡觉。那姿势和装备，一看就是个老司机。&br&&/p&&p&身处茫茫加班大军之中，那种「我加班，所以我比你们这些凡人更努力」的错觉消失了。静静扫视着身边疲惫的乘客，我突然非常不想再当和他们一样的人——一群对「因为加班熬夜，所以我将来会成功」这样的错觉而上瘾的瘾君子。&/p&&p&虽然要承认的是，因为赶这篇稿子，我今天过了 12 点还没睡。但在此之前，我已经连续两周多没有熬夜了。以前我经常看着早晨 6 点的阳光升起，那是我一夜未睡。虽然灿烂，但我不禁觉得它刺眼。&/p&&p&现在，我也时常看到早晨 6 点的阳光，那是我自然醒来。虽然刺眼，但我却忍不住想望向它。&br&&/p&&p&对不起，作为深谙熬夜技巧的老司机，最终弃暗投明。早睡早起真的太美好了。不骗你，你也该试试。&/p&&p&晚安。&/p&&p&&figure&&img src=&/v2-fcdf11b54b93bc69cca31bc9b16bda17_b.jpg& data-rawwidth=&600& data-rawheight=&31& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&600& data-original=&/v2-fcdf11b54b93bc69cca31bc9b16bda17_r.jpg&&&/figure&如果你喜欢这篇文章，应该也会喜欢我的新书《大脑使用指南》。各大电商平台都有售：&a href=&/?target=http%3A//product./.html& class=& wrap external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&当当&i class=&icon-external&&&/i&&/a&、&a href=&/?target=http%3A//t.cn/RV2zkPM& class=& wrap external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&亚马逊&i class=&icon-external&&&/i&&/a&、&a href=&/?target=http%3A///& class=& wrap external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&文轩&i class=&icon-external&&&/i&&/a&、&a href=&/?target=http%3A///4juHHd& class=& wrap external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&京东&i class=&icon-external&&&/i&&/a&、&a href=&/?target=https%3A//detail./item.htm%3Fspm%3Da220z..0.wFYChN%26id%3D& class=& wrap external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&淘宝&i class=&icon-external&&&/i&&/a&、&a href=&/?target=http%3A//t.cn/RV2XxDA& class=& wrap external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&天猫&i class=&icon-external&&&/i&&/a& 等等。当然，你也可以在各大城市的实体书店看到它~ 最近新书做活动，客观喜欢就别犹豫！麻利儿的！&/p&&figure&&img src=&/v2-1fa7f11c7aef9dcbff1c9bf0f9f9a75b_b.jpg& data-rawwidth=&1000& data-rawheight=&1000& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1000& data-original=&/v2-1fa7f11c7aef9dcbff1c9bf0f9f9a75b_r.jpg&&&/figure&&br&&br&&p&&i&参考文献&/i&&/p&&p&Imeri L, Opp MR: How (and why) the immune system makes us sleep. Nat Rev Neurosci ):199–210.&/p&&p&Robillard R, Lanfranchi PA, Prince F, Filipini D, Carrier J: Sleep deprivation increases blood pressure in healthy normotensive elderly and attenuates the blood pressure response to orthostatic challenge. Sleep ):335–339.&/p&&p&Study Shows Health Risks of Staying Up Late [WWW Document], n.d. . Sleep Review. URL Study Shows Health Risks of Staying Up Late (accessed 9.30.16).&/p&&p&Cairney, S.A., Durrant, S.J., Jackson, R., Lewis, P.A., 2014. Sleep spindles provide indirect support to the consolidation of emotional encoding contexts. Neuropsychologia 63, 285–292. doi:10.1016/j.neuropsychologia.&/p&&p&Havekes, R., Park, A.J., Tudor, J.C., Luczak, V.G., Hansen, R.T., Ferri, S.L., Bruinenberg, V.M., Poplawski, S.G., Day, J.P., Aton, S.J., Radwańska, K., Meerlo, P., Houslay, M.D., Baillie, G.S., Abel, T., 2016. Sleep deprivation causes memory deficits by negatively impacting neuronal connectivity in hippocampal area CA1. eLife 5, e13424. doi:10.7554/eLife.13424&/p&&p&Mirescu C, Peters JD, Noiman L, Gould E: Sleep deprivation inhibits adult neurogenesis in the hippocampus by elevating glucocorticoids. Proc Natl Acad Sci USA ):1.&/p&&p&Willingham, D.T., 2013. Are Sleepy Students Learning? American Educator 36, 35–39.&/p&&p&Vartanian, O., Bouak, F., Caldwell, J.L., Cheung, B., Cupchik, G., Jobidon, M.-E., Lam, Q., Nakashima, A., Paul, M., Peng, H., Silvia, P.J., Smith, I., 2014. The effects of a single night of sleep deprivation on fluency and prefrontal cortex function during divergent thinking. Front. Hum. Neurosci. 8, 214. doi:10.3389/fnhum.&/p&&p&Venkatraman, V., Huettel, S.A., Chuah, L.Y.M., Payne, J.W., Chee, M.W.L., 2011. Sleep Deprivation Biases the Neural Mechanisms Underlying Economic Preferences. J. Neurosci. 31, . doi:10.1523/JNEUROSCI.1&/p&&p&Simon, E.B., Oren, N., Sharon, H., Kirschner, A., Goldway, N., Okon-Singer, H., Tauman, R., Deweese, M.M., Keil, A., Hendler, T., 2015. Losing Neutrality: The Neural Basis of Impaired Emotional Control without Sleep. J. Neurosci. 35, 1. doi:10.1523/JNEUROSCI.5&/p&&p&Motohashi, Y., Takano, T., 1995. Sleep habits and psychosomatic health complaints of bank workers in a megacity in Japan. Journal of Biosocial Science 27, 467–472. doi:10.&/p&&p&Silva JA, Costa E: Sleep disorders in psychiatry. Metabolism
Suppl 2):S40–S44.&/p&&p&Kyung Lee E, Douglass AB: Sleep in psychiatric disorders: where are we now? Can J Psychiatry ):403–412.&/p&
12点了，你还在刷知乎？阅读本文需要8分钟。看完就去睡吧。这是一篇约稿。收录在线上杂志《离线》的第32期《熬夜大师修炼手册》中。虽然我在知乎上经常答题，但因为时间紧张，我更喜欢阅读《》这样篇篇精品的线上杂志。这篇文章的原文在这里：
&figure&&img src=&/v2-cf135cc0a8cdf740c046c6eb6d539816_b.jpg& data-rawwidth=&1187& data-rawheight=&1080& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1187& data-original=&/v2-cf135cc0a8cdf740c046c6eb6d539816_r.jpg&&&/figure&肉身翻墙后，无比怀念各类中餐，遂下厨。经历几番半生不熟或炭化后，内心翻滚：不是说都能厨艺进步吗？今天讲一篇论文，讨论一种常见的食材——菜花。&p&问题也很简单：菜花是几维的？&/p&&p&回答三维的可能要改改想法了，因为花椰菜具有一个很特殊的结构——分形。&/p&&p&所谓分形，其首要特点就是自我相似性，整体与部分同构。我们考虑一条线段，把它三等分，然后中间一段去掉，换成两段等长夹角60度的线段，然后迭代这个过程就可以得到一个简单的分形——Koch Curve。如下：&/p&&p&&figure&&img src=&/v2-9e62d63e4d74d4e95f8af_b.png& data-rawwidth=&1414& data-rawheight=&538& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1414& data-original=&/v2-9e62d63e4d74d4e95f8af_r.png&&&/figure&&figure&&img src=&/v2-0e4a60e19ea512e5dd1f592a7b000221_b.png& data-rawwidth=&1402& data-rawheight=&530& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1402& data-original=&/v2-0e4a60e19ea512e5dd1f592a7b000221_r.png&&&/figure&&figure&&img src=&/v2-36f03dd745ce1fedf5f6_b.png& data-rawwidth=&1394& data-rawheight=&526& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1394& data-original=&/v2-36f03dd745ce1fedf5f6_r.png&&&/figure&&figure&&img src=&/v2-2c160ca55eac79bd3ec1f9_b.png& data-rawwidth=&1394& data-rawheight=&526& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1394& data-original=&/v2-2c160ca55eac79bd3ec1f9_r.png&&&/figure&多迭代几次后&figure&&img src=&/v2-d6eca9f866c21b9edc2f_b.png& data-rawwidth=&1396& data-rawheight=&518& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1396& data-original=&/v2-d6eca9f866c21b9edc2f_r.png&&&/figure&这条线原来是一维的，现在是几维呢？二维？&/p&&p&研究分形的人从分形的形成过程给出了另一种维度的定义，那就是通过边切割。从我们最熟悉的场景看，一条线段中间切割变成两段而这两段长度变成了一半；如果是正方形，从每条边的一半进行切割，那么会形成四个小正方形；如果是立方体，还是每条边一半切割，那会形成八个小立方体。再高的维度我们先不考虑，不知道你发现了什么没有，每条边都是按照一半进行切割形成M等份，而得到的新物体的个数N都是M的D次幂，D是我们传统意义上的维度。&/p&&p&那么好，我们写下这个过程 N = M^D ，稍微调整下，可以得到 D = logN／logM。这就是分形意义上的维度。&/p&&p&回头再看Koch Curve，每一次的迭代形成4个新线段，切割为3等份，那么其分形维度为 log4/log3，大概是1.26，也就是对于一个成长的分形，其维度不见得是整数。这个维度叫做Hausdorff 维度&/p&&br&&p&那么菜花的分形怎么搞，去数菜花的分支与长度？额，可以，不过还有其他更方便的方法。我们考虑一个更实际的分形——海岸线&/p&&p&海岸线是不好测量的，原因很简单，你尺子精度不同得到的结果是不一样的，基本你把尺子缩小一半，海岸线就得长处一大截，这道构成了另一层意义上的“测不准原理”：&/p&&p&海岸线的实际长度不取决于其真实长度而是取决于你尺子的精度。&/p&&p&其实海岸线可以看作一个具有类似分形结构的线，其维度高于一，所以你用低维度的度量衡去测量高纬度自然怎么都测不出来，那么问题来了，长度我测不了，维度又怎么测？&/p&&p&还记得“测不准原理”吗？没错，就用这货。我首先用一把粗略的尺子去测量得到一个以尺子长度个数为单位的长度，然后不断收缩尺子的长度得到新长度，不就相当于逆向重构了分形生成的过程了吗？那么前面Hausdorff的维度还是可以近似推出来的，而这种近似求维度的方法求到的维度叫做 Box-Counting 维度，公式为：&/p&&p&log[总长度尺子数] = D log[1/尺子的长度]&/p&&p&变换不同尺子的长度我们可以得到一组尺子数，回归求斜率就知道海岸线的维度了。例如测量英国海岸线，按照上述方法（有所改动，不是用的尺子，而是小方盒）可以得到维度为1.25维。&/p&&figure&&img src=&/v2-e250eb14266abd01fca3738beaebea51_b.png& data-rawwidth=&504& data-rawheight=&392& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&504& data-original=&/v2-e250eb14266abd01fca3738beaebea51_r.png&&&/figure&&p&好了，终于到菜花了，菜花可不是两维的，又如何测量？&/p&&p&Sang-Hoon Kim的这篇&a href=&/?target=http%3A//each.uspnet.usp.br/sistcomplexos/SC1/Fractal/Brocoli.pdf& class=& wrap external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&文章&i class=&icon-external&&&/i&&/a&简单明了计算了菜花的维度，那么他是如何从二维走向三维的呢？还是分形，我对一个立方体做横切观察断面，那么很自然断面的维度跟立方体比例是2/3，我对菜花横切，计算出断面维度后直接除二乘三就可以了。理论上我应该切无数刀取均值，但近似认为每一刀都是独立且期望一致就OK了。于是作者就开始了伟大的切菜花工程，最后发现，菜花的横切面维度大概是1.88维，而菜花本体大概是2.8维的。测完后意犹未尽又搞了一把建模：&/p&&p&&figure&&img src=&/v2-eaa95ebf4ddb_b.png& data-rawwidth=&1116& data-rawheight=&930& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1116& data-original=&/v2-eaa95ebf4ddb_r.png&&&/figure&我们可以看到，实际物体虽然也存在分形结构，但是其个体切割结构要更复杂。&/p&&p&这个结论还是很可以开脑洞的，例如一个三维世界的客体其实维度并不到三，我们用具有分形结构的客体是无法填充一个三维空间的，其延伸过程存在边界，边界层接触面积近乎无穷大。根据计算人脑皮层表面的维度大概也有2.8，而肺的表面也有2.97维，当我们把一张纸握成一个球时，其分形维度为2.5…看来曲率飞船还是有希望做出来的，或者说，已经被做出来很多次了。&/p&&p&好了，我的真实目的已经暴露了：面对一个2.8维的菜花，如何炒才能让其各部分均匀受热不至于前面熟了后面不熟？局部勾芡填充2.8维可能是一个思路，但效果不好，或许可以开创一个面向吃货的学科分支：分形热传递工程...&/p&&p&参考文献&/p&&p&&a href=&/?target=http%3A//each.uspnet.usp.br/sistcomplexos/SC1/Fractal/Brocoli.pdf& class=& external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&&span class=&invisible&&http://&/span&&span class=&visible&&each.uspnet.usp.br/sist&/span&&span class=&invisible&&complexos/SC1/Fractal/Brocoli.pdf&/span&&span class=&ellipsis&&&/span&&i class=&icon-external&&&/i&&/a&&/p&&p&&a href=&/?target=https%3A//en.wikipedia.org/wiki/List_of_fractals_by_Hausdorff_dimension& class=& wrap external& target=&_blank& rel=&nofollow noreferrer&&List of fractals by Hausdorff dimension&i class=&icon-external&&&/i&&/a&&/p&&p&图片来自论文与维基百科&/p&
肉身翻墙后，无比怀念各类中餐，遂下厨。经历几番半生不熟或炭化后，内心翻滚：不是说都能厨艺进步吗？今天讲一篇论文，讨论一种常见的食材——菜花。问题也很简单：菜花是几维的？回答三维的可能要改改想法了，因为花椰菜具有一个很特殊的结构——分形。所…
&figure&&img src=&/v2-1e4a92babc9e3f2a5c8d4e1a_b.jpg& data-rawwidth=&947& data-rawheight=&342& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&947& data-original=&/v2-1e4a92babc9e3f2a5c8d4e1a_r.jpg&&&/figure&&p&&b&研究/ 曾雨雯&a href=&/people/563d694f654cfc009eef& data-hash=&563d694f654cfc009eef& class=&member_mention& data-hovercard=&p$b$563d694f654cfc009eef&&@曾XX&/a& 、司峰&a href=&/people/28b6b948edb28ef26b69& data-hash=&28b6b948edb28ef26b69& class=&member_mention& data-hovercard=&p$b$28b6b948edb28ef26b69&&@司峰&/a&&/b&&/p&&p&&b&撰文/ 时悦&a href=&/people/10eea37fc4f3b0db069a& data-hash=&10eea37fc4f3b0db069a& class=&member_mention& data-hovercard=&p$b$10eea37fc4f3b0db069a&&@时悦Shadow&/a&&/b&&/p&&p&最近朝阳区人民群众又立新功，宋冬野吸毒落网，《监狱风云》又增一名新成员。朝阳区人民群众凭借着敏锐的观察力，丰富的生活经验成长为警察叔叔的左膀右臂。然而，作为普通人的我们既没有朝阳大妈们的惊世之才，也没有Lightman能够读懂微表情的“超能力”，那怎么辨别隔壁王二狗家的小孙子每天调戏我们家狗，到底是爱还是虐待癖？问我漂亮还是范冰冰漂亮的时候，怎么分辨老公是不是在说谎？我妈每次说我是捡来的，那我究竟是不是她亲生的？&/p&&p&直到我们发现N400这个指标，这些困扰大家多时的千古之谜，有可能就此解决。&/p&&p&所以，以后像“这个渣男让我头顶了一片草原，但对我挺好的，我也不知道要不要离开他”这样的问题，就不要去问“北美吐槽君”了，N400作为新时代“测谎仪”帮你follow your
heart。&/p&&h2&&b&N400&/b&&b&究竟是什么？&/b&&/h2&&br&&p&大家会问，你讲了这么多，那N400到底是什么？&/p&&p&ERPs（事件相关电位）是由不同的成分组成的，而N400是ERPs中与语言加工相关的成分。举个栗子，如果ERPs是水果，那N400就是梨。由于N400与语义整合加工有关系，所以往往用来测试被试对人和词语，或者物品和词语描述的反应。&/p&&p&&b&词语的冲突越大，匹配越失调，N400成分越大，在波形图上表现为向上突出。&/b&&/p&&figure&&img src=&/v2-3dfb4155deff83b0c5c52f3e48cdbf9d_b.png& data-rawwidth=&1425& data-rawheight=&883& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1425& data-original=&/v2-3dfb4155deff83b0c5c52f3e48cdbf9d_r.png&&&/figure&&p&&i&图1：不同句子引起的N400波形图&/i&&/p&&br&&p&Kutas和Hillyard（1980）分析了四句话的N400波形，前三句均符合逻辑，最后一句，我喝咖啡时加了奶油和狗，与常识不符，引起了冲突。喝咖啡可以加奶油，加糖，或者与吃喝有关的东西，然而“狗”不可能加到咖啡里。因此，我们可以观察到，被试在句尾听到“狗”的时候，诱发出了更大的N400成分。&/p&&p&&b&所以，当刺激诱发出更大的N400成分，说明这个刺激在这个人的逻辑和常识里是失调的。&/b&&/p&&h2&&b&N400&/b&&b&是语义界的“测谎仪&/b&&b&”&/b&&/h2&&p&N400对匹配失调活冲突的语义关系非常敏感，冲突越剧烈，引起的N400成分越大。&/p&&figure&&img src=&/v2-7a012f9afaa676ef2ffe_b.png& data-rawwidth=&724& data-rawheight=&398& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&724& data-original=&/v2-7a012f9afaa676ef2ffe_r.png&&&/figure&&p&&i&图2：匹配失调或冲突的词语会引起比较大成分的&/i&&i&N400&/i&&/p&&p&比如：披萨太烫了不能&b&吃&/b&。这是一个正常逻辑，没有冲突的句子，N400成分小。&/p&&p&披萨太烫了，不能喝。披萨是一种事物，用来吃而不是喝，有冲突，但是还处于食品范围内，N400成分中等。&/p&&p&披萨太烫了现在不能哭。哭是一个完全与披萨无关的词语，N400成分大。&/p&&p&如果冲突→引起了较大成分的N400，我们就可以通过这种方式看到别人内心真实的反应。&/p&&p&因此，我们做了个小实验，来验证N400的准确性。将”尸体——恶臭”和”尸体——醇香”配对，来观察被试对不同词对的反应。按照正常逻辑，尸体是散发着恶臭气息的，尸体——恶臭词对无冲突，尸体——醇香词对冲突剧烈，匹配失调。&/p&&figure&&img src=&/v2-7e2964abf771d1943776_b.png& data-rawwidth=&821& data-rawheight=&491& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&821& data-original=&/v2-7e2964abf771d1943776_r.png&&&/figure&&p&&i&图3：尸体——恶臭 VS 尸体——醇香 的N400数值&/i&&/p&&p&&b&当我们看到冲突的信息时，信息不匹配会诱发较大成分的N400&/b&，通过图3我们可以很明显的看出，尸体——醇香引发了较大成分的N400，引起了被试的“感官不适”。&/p&&p&&b&在生活当中，我们也可以利用N400来观察别人的真实想法&/b&。 &/p&&p&比如：你老公虽然嘴上说着隔壁王二毛新买了豪华家庭影院是暴发户行为，但他到底是不是死鸭子嘴硬呢？我们可以通过N400观察出来。&/p&&figure&&img src=&/v2-623b467de8c1fda1fc80f_b.png& data-rawwidth=&564& data-rawheight=&364& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&564& data-original=&/v2-623b467de8c1fda1fc80f_r.png&&&/figure&&p&如果看到厌恶与原句匹配的时候，引发了较大成分的N400，那你老公就是口是心非了。&/p&&p&嘘，好像知道了什么小秘密……&/p&&br&&h2&&b&脑洞时间&/b&&/h2&&p&如果N400能够普遍应用，别对我说谎将成为现实。&/p&&p&如果N400可以应用到这些地方……&/p&&br&&p&①
政治：帮助美国群众擦亮眼睛，总统大选辩论的时候，看看谁在说谎。&/p&&figure&&img src=&/v2-3abfd43f23202d2cbf6cb1_b.png& data-rawwidth=&1141& data-rawheight=&634& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1141& data-original=&/v2-3abfd43f23202d2cbf6cb1_r.png&&&/figure&&figure&&img src=&/v2-dd50b5bf828a27ab0d3804_b.png& data-rawwidth=&1191& data-rawheight=&650& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1191& data-original=&/v2-dd50b5bf828a27ab0d3804_r.png&&&/figure&&p&② 歧视：白人，黑人，黄种人，到底哪个地区歧视谁最严重？隐性歧视也可能因此暴露。&/p&&br&&figure&&img src=&/v2-b2b3df3b756b9983915aab_b.jpg& data-rawwidth=&665& data-rawheight=&362& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&665& data-original=&/v2-b2b3df3b756b9983915aab_r.jpg&&&/figure&&p&③ 拜金：你是爱我的人，还是爱我的钱？结婚前先测个N400表表真心。&/p&&figure&&img src=&/v2-32c87aba44ad24c2fd01481e_b.png& data-rawwidth=&356& data-rawheight=&409& class=&content_image& width=&356&&&/figure&&p&④
性取向：你说你是双性恋，那咱们先测个N400，拒绝成为同妻，从婚前开始。&/p&&p&⑤
代言：人气偶像代言了一个拖拉机。粉丝这么多能不能卖的这么好？&/p&&figure&&img src=&/v2-79d1621ffba918f1b0e2d_b.png& data-rawwidth=&887& data-rawheight=&340& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&887& data-original=&/v2-79d1621ffba918f1b0e2d_r.png&&&/figure&&figure&&img src=&/v2-aaa886a58b41f44b95120fe_b.png& data-rawwidth=&743& data-rawheight=&404& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&743& data-original=&/v2-aaa886a58b41f44b95120fe_r.png&&&/figure&&p&⑥ 品牌：品牌风格与赞助的节目风格匹配吗?品牌理念定位符合大众认知吗？通过N400我们可以清楚地了解该如何做出正确的策略。&/p&&figure&&img src=&/v2-c0ae6674eaa3f25c4305f_b.png& data-rawwidth=&1019& data-rawheight=&405& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1019& data-original=&/v2-c0ae6674eaa3f25c4305f_r.png&&&/figure&&figure&&img src=&/v2-a8ecb6abf6549_b.png& data-rawwidth=&1186& data-rawheight=&697& class=&origin_image zh-lightbox-thumb& width=&1186& data-original=&/v2-a8ecb6abf6549_r.png&&&/figure&&p&乍看之下，用N400去测政治，测歧视，测性向有一点奇怪和搞笑，实际认知神经不只有实验室里枯燥的数据，我们可以用这些数据去做很多事情。而脑电相关的商业应用也越来越多的应用到我们的生活当中，那么你还能想到什么相关应用呢？&/p&&br&&h2&&b&下面是脑洞时间&/b&&/h2&&p&……&/p&&p&……&/p&&p&&b&Reference&/b&&/p&&p&Reference&/p&&p&? H Gomes，W Ritter，VC Tartter，HG Vaughan，JJ Rosen. (1997). Lexical processing of visually and auditorily presented nouns and verbs: evidence from reaction time and N400 priming data. Cognitive Brain Research, 6(2):121-134.&/p&&p&? Kutas, M., & Hillyard, S. A. (1980). Reading senseless sentences: Brain potentials reflect semantic incongruity. Science, 207, 203–205.&/p&&p&? Kutas, M., & Hillyard, S. A. (1984). Brain potentials reflect word expectancy and semantic association during reading. Nature, 307, 161–163.&/p&&p&? TC Gunter，JL Jackson，M Gijsbertus.(1992). An electrophysiological study of semantic processing in young and middle-aged academics. Psychophysiology, 29(29):38-54.&/p&&p&? T Okita，T Jibu.(1998). Selective attention and N400 attenuation with spoken word repetition. Psychophysiology, 35(3):260-71.&/p&&p&? Van Petten, C., & Senkfor, A. J. (1996). Memory for words and novel visual patterns: Repetition, recognition, and encoding effects in the event-related brain potential. Psychophysiology, 33, 491–506.&/p&
研究/ 曾雨雯 、司峰撰文/ 时