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2016执业药师继续教育资料
2016 执业药师继续教育考试资料执业药师业务规范解读【必修】 ................................................................................ 2 国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见【必修】.................................. 6 常见呼吸道病毒
感染及中医药治疗【必修】 ........................................................... 14 基础医学概论（生理学部分）【必修】 ................................................................... 31 中枢神经系统退行性疾病的药物治疗【必修】 ....................................................... 39 中药注射剂的不良反应及安全防范【选修】 ........................................................... 43 缺血性脑血管病药物治疗【选修】........................................................................... 53 妇科常见病中医药知识指导【选修】 ....................................................................... 66 慢性支气管炎并阻塞性肺气肿的治疗及案列分析【选修】.................................... 79 2015 版《中国药典》一部修订情况解读【选修】 .................................................. 88 调血脂药物研究进展【自修】 .................................................................................. 98 常见中药饮片的混淆掺伪现象与鉴别方法【自修】 ..............................................105执业药师业务规范解读【必修】陆浩第一部分《执业药师业务规范（试行）》起草说明一、制订的法律依据及背景条件 为保障公众合理用药，践行优良的药学服务，规范执业药师的执业行为，国家食品药品监督管理总 局执业药师资格认证中心、中国药学会、中国非处方药物协会和中国医药商业协会，经过一年多的努力， 完成了《执业药师业务规范（试行）》的制订。 中国执业药师制度建立以来，国家发布了一系列政策、法规和规章，对社会药店的执业药师配备与 执业药师职责作出了详细规定。 2002年8月，《药品管理法实施条例》（国务院令第360号）第15条规定：经营处方药、甲类非处方 药的药品零售企业，应当配备执业药师或者其他依法经资格认定的药学技术人员。 2004年2月，国家食品药品监督管理局发布《药品经营许可证管理办法》（局令第6号），其中第5条 第2款规定，经营处方药、甲类非处方药的药品零售企业，必须配有执业药师或者其他依法经过资格认定 的药学技术人员。 2004年6月，《国务院对确需保留的行政审批项目设定行政许可的决定》（国务院令第412号）规定， 执业药师资格考试实施机关是人事部和国家食品药品监督管理局，执业药师注册的实施机关是省级食品 药品监督管理部门。这是以国务院决定的形式明确和保留的行政许可事项。 2007年1月，国家食品药品监督管理局发布《药品流通监督管理办法》（局令第26号），第18条第2 款规定，经营处方药和甲类非处方药的药品零售企业，执业药师或者其他依法经资格认定的药学技术人 员不在岗时，应当挂牌告知，并停止销售处方药和甲类非处方药。 2009年3月，《中共中央国务院关于深化医药卫生体制改革的意见》（中发〔2009〕6号）要求，规 范药品临床使用，发挥执业药师指导合理用药与药品质量管理方面的作用（见第12条第3自然段）。 2009年4月，国务院发布《医药卫生体制改革近期重点实施方案（）》（国发〔2009〕12 号）明确指出，完善执业药师制度，零售药店必须按规定配备执业药师为患者提供购药咨询和指导。 2012年1月，国务院发布《国家药品安全“十二五”规划》（国发〔2012〕5号），要求完善执业药师制 度，加强执业药师配备使用，推动执业药师立法；并且明确指出：自2012年开始，新开办的零售药店必 须配备执业药师，到“十二五”末，所有零售药店法人或主要管理者必须是执业药师，所有零售药店和医院 药房营业时要有执业药师指导合理用药，逾期达不到要求的，取消售药资格。 2015年6月，国家食品药品监督管理总局发布《药品经营质量管理规范》（总局令第13号），规定药 品零售企业法定代表人或者企业负责人应当具备执业药师资格，企业应当按照国家有关规定配备执业药 师，负责处方审核，指导合理用药。 在依法治国、深化改革、创新发展的大环境下，面对国家深化医药卫生体制改革的历史新机遇，进 一步加强执业药师管理和队伍建设，提升执业药师自身的素质和药学服务质量，发挥好执业药师在社会 管理、公共服务和健康指导方面的专业价值和专业优势，制定执业药师业务规范势在必行。 二、制订的必要性与重要意义 随着我国执业药师队伍的不断壮大，制定国家层面的执业药师业务规范，对执业药师的业务行为、 职责做出统一的、严格的规定，是我国执业药师管理工作面临的一项重要任务。根据《中央编办关于国 家食品药品监督管理总局所属事业单位机构编制的批复》（中央编办复字〔2013〕93号），国家食品药 品监督管理总局执业药师资格认证中心的第四项主要职责就是：组织制订执业药师认证注册与继续教育 衔接标准。指导拟订执业药师执业标准和业务规范，协助开展执业药师相关执业监督工作。 截止日，全国注册执业药师243,279人，其中注册在社会药店的执业药师有203,954人， 占全部注册执业药师的83.8%，也就是说绝大多数执业药师的工作岗位在社会药店，他们活跃在药品使用 的第一线，是一支不可忽视的开展药学服务的主要力量。 目前，国内许多关键行业都制订了各自的业务规范或行为准则，如《律师执业行为规范》（2009年，中华全国律师协会）、《中国注册会计师执业规范指南》系列（2001年，中国注册会计师协会）等等， 对于指导和约束各类执业人员的业务工作起到了积极的作用。 为此，通过制订执业药师业务规范，对于加强执业药师执业行为管理，提升执业药师的执业水平， 确保其在执业过程中，能更加明确所担负的职责，更好地为患者和公众提供优良、规范的药学服务，以 及保障执业药师的执业权利，引领执业药师发展，都具有十分重要的意义。 三、起草过程 国家食品药品监督管理总局执业药师资格认证中心自2013年初，就开始酝酿制订《执业药师业务规 范》，于日在“药品安全与执业药师”第二期研讨会上，与会专家作了《执业药师执业规范探 讨》的专题报告。同时，在对药品零售企业和执业药师队伍作了广泛调研的基础上，执业药师中心组织 有关专家开始着手编写工作，并与中国药学会、中国非处方药物协会以及中国医药商业协会等行业组织 共同探讨执业药师业务规范的制订。在编写过程中，专家们认真总结实践经验，参考国内各行业规范并 借鉴国际上相关药师执业标准，同时，结合我国国情和执业药师队伍发展现状，确定了执业药师业务规 范的结构和内容框架。 期间， 分别于日、 6月3日和7月19日， 有关专家召开了三次制订执业药师业务规范讨论会， 从规范要解决的问题、规范的适用范围、规范的作用和地位，以及具体的内容、结构、语言文字表述等 多方面进行论证研讨， 经过反复修改， 形成了征求意见稿， 并在执业药师中心网站 向社会公开征求意见。 至 2015 年 10 月 25 日，共收到近四十份来自社会公众的反馈意见和建议。 日，召开了执业药师业务规范审定会， 对反馈意见和建议进行了认真梳理，逐款逐条 完善业务规范内容，最终审定形成《执业药师业务规范（试行）》稿，共六章三十一条。 经研究决定， 本规范于日在“药品安全与执业药师”第三期研讨会上发布， 自 日起施行。 四、基本框架 《执业药师业务规范（试行）》共6章31条。第一章为总则，共6条，主要内容是制订的宗旨，定义， 适用范围，以及对执业药师和执业药师所在执业单位的基本要求； 第二章为处方调剂，共10条，规定了执业药师对处方进行审核和处方调配的各项规定，包括对不合 法、不规范处方的处理，处方用药适宜性的审查要求，依照处方正确调配药品，以及发药的具体要求； 第三章为用药咨询，共6条，规定了咨询服务的对象和服务的形式，咨询服务的主要内容，包括向使 用非处方药的患者提供的咨询服务，对特殊用药和特殊人群的咨询服务，以及为慢性病患者建立药历， 定期随访并做好随访记录； 第四章为药物警戒，共4条，明确执业药师应当承担药物警戒的责任，发现药品不良反应时应当及时 记录、填写报表并按规定逐级上报； 第五章为健康教育， 共3条， 提出执业药师有责任和义务对患者进行用药教育， 向公众宣传药品知识， 积极倡导和推进合理用药理念； 第六章为附则，共2条，分别表述了制订和解释部门以及施行日期。第二部分第一章 总则执业药师业务规范（试行）第一条 为规范执业药师的业务行为，保障公众合理用药，践行优良药学服务，根据相关法律法规和 政策制定本规范。 第二条 本规范适用于直接面向公众提供药学服务的执业药师。执业药师对公众合理使用药品负责。 第三条 执业药师业务规范是指执业药师在运用药学等相关知识、技能和专业素养从事业务活动时， 应当遵守的行为准则。 业务活动包括处方调剂、用药咨询、药物警戒、健康教育等。 第四条 执业药师应当以遵纪守法、爱岗敬业、遵从伦理、服务健康、自觉学习、提升能力为基本准则。 第五条 执业药师应当佩戴徽章上岗执业以示身份；并规划自己的职业发展，树立终身学习的观念， 不断完善专业知识和技能，提高执业能力，满足个人和对患者用药指导及健康服务的需要。 第六条 执业药师所在执业单位应当为执业药师履行本规范提供必要的场所和硬件保证，支持并保障 执业药师开展优良药学服务。 第二章 处方调剂 第七条 处方调剂包括处方审核和处方调配。执业药师应当凭医师处方调剂处方药品，非经医师处方 不得调剂处方药。 处方调剂应遵守有关法规、规章、医疗保险制度等各项规定。 第八条 执业药师应当对处方的合法性进行审查，包括处方来源、医师执业资格、处方类别（麻醉药 品处方、第二类精神药品处方、急诊处方、儿科处方、普通处方）。 执业药师对于不能判定其合法性的处方，不得调剂。 第九条 执业药师应当对处方的规范性进行审查，逐项认真检查处方前记、正文和后记是否完整，书 写或印制是否清晰，处方是否有效，医师签字或签章与备案字样是否一致等。 执业药师对于不规范处方，不得调剂。 第十条 执业药师应当问病调剂，对处方用药适宜性进行审核，内容包括： （一）规定必须皮试的药品处方医师是否注明过敏试验及结果的判定； （二）处方用药与临床诊断的相符性； （三）剂量、用法和疗程的正确性； （四）选用剂型与给药途径的合理性； （五）是否有重复给药现象； （六）是否有潜在临床意义的药物相互作用、配伍禁忌和妊娠禁忌； （七）其他用药不适宜情况。对于存在用药不适宜情形的处方，应当告知处方医师，要求确认或者 重新开具处方；不得擅自更改或者自行配发代用药品。 第十一条 处方审核合格后，应当依照处方正确调配药品： （一）按照处方上药品顺序逐一调配； （二）药品配齐后，与处方逐条核对药品名称、剂量、规格、数量和用法用量，并准确书写标签； （三）对贵重药品及麻醉药品等需按规定登记； （四）同一患者持二张以上处方时，应逐张调配，以免发生差错； （五）对需要特殊条件存放的药品加贴醒目标签提示患者注意； （六）有条件时，应在每种药品外包装上分别贴上标签，内容包含：姓名、用法、用量、贮存条件 等； （七）调配好的中药饮片包装袋均应注明患者姓名、剂数、煎煮方法、注意事项等内容； （八）审方、调配及核对发药者，均应在处方相应处签字或者签章。 第十二条 调配中药饮片时，分剂量应当按“等量递减”、“逐剂复戥”的方法。先煎、后下、包煎、冲 服、烊化、另煎等应当另行单包并注明用法。 第十三条 中草药处方中的贵重饮片、医疗用毒性饮片须双人复核调配，调配完毕后双人确认签字并 登记账册。 第十四条 发药前，应当核对调配的药品是否与处方所开药品相同、数量相符，有无错配、漏配、多 配。 第十五条 发药时，应当核实交付对象，按处方顺序将药品逐个交与患者或患者家属，并按处方医 嘱（必要时可参考药品说明书），向患者或家属进行用药交待与指导，基本内容应包括： （一）药品名称及数量； （二）用药原因；（三）用药剂量，日服次数或间隔时间、疗程，特别是有用药（时辰要求、日剂量顿服、不能与某 种药物同服等）特殊要求的，应做特别交待，必要时使用用药标签；对于“必要时”使用的药品应特别交代 一日最大用量或极量； （四）用药方法，必要时需解释剂量如何折算、演示如何量取等； （五）预期药品产生药效的时间及药效维持的时间； （六）忘服或漏服药物的处理办法，关注患者的用药依从性； （七）药品常见的不良反应，如何避免及应对方法； （八）自我监测药物疗效的技巧； （九）贮存条件及药品有效期，需冷处（冰箱冷藏）存放的药品需特别提示； （十）中药汤剂煎煮方法及要求，先煎、后下、烊化等的煎服方法及煎煮器具的选用； （十一）如何避免同时使用的其他药物或特殊食物所致的相互作用以及生活方式的建议； （十二）当患者要求提供更多的药物治疗信息时，执业药师应当提供咨询服务。 第十六条 行特殊规定。 第三章 用药咨询 第十七条 第十八条 第十九条 咨询服务的对象包括患者、医务人员和公众。对无自主行为能力的患者，执业药师应当 咨询服务应当以当面语言交流为主，同时尽可能提供书面资料。 遇有下列情形时，执业药师应主动向患者提供用药指导： 主动向其家属或监护人说明药品使用的各种事项。 处方调剂原则上应实行药品调配与复核发药双人核对制度，急诊、夜班等特殊情况可另（一）患者同时使用四种及以上药品的； （二）有既往药品不良反应史或用药后出现不良反应的； （三）用药依从性差的； （四）发现使用的药品中有配伍禁忌或存在药物相互作用的； （五）需要进行药物血浓度监测的； （六）药品说明书近期有变更的； （七）使用特殊管理药品的； （八）所用药品的适应证多或用法用量复杂的； （九）贮存条件有特殊要求的、有效期短的或近效期药品的； （十）首次使用或持续使用该种药品的。 第二十条 执业药师有义务向使用非处方药的患者提供专业指导，内容主要包括： （一）询问近期的疾病情况； （二）询问近期服用的药品； （三）对患者非处方药选用给予建议与指导； （四）询问患者是否有药物禁忌证、过敏史等。 第二十一条 执业药师应当为特殊人群（妊娠妇女、哺乳期妇女、新生儿、儿童、65 岁以上老人和 肝肾功能不全的患者，以及透析患者等）提供专门的用药指导，特别关注这些患者的药代动力学特点、 病情状况、用药注意事项及用药安全等。 第二十二条 执业药师应当为慢性病患者建立药历，定期随访并做好随访记录；帮助患者及时发现治 疗过程中出现的异常状况，给予处Z建议或就医指导。 患者用药咨询的内容应当建立咨询记录，需要引起特别注意的事项必须标注。如果患者不愿意接受 咨询服务或指导也应记录备案。 第四章 药物警戒 第二十三条 执业药师应当对使用药品进行安全跟踪，特别关注新上市的药品和特殊人群使用的药 品。第二十四条 执业药师应当承担药物警戒的责任，发现药品不良反应时应当及时记录、填写报表并按 规定逐级上报。 第二十五条 执业药师应当采用科学的方法来识别用药错误和药物不良事件。 执业药师应当在审核处方、医嘱、药品标签、包装、药品名称、配方、发药、给药、用药指导及随 访等全过程中防范用药错误和药物不良事件。 第二十六条 执业药师在日常的患者咨询和用药监护中，应特别关注患者新发生的疾病，仔细观察患 者的临床症状和不良反应，判断患者新发生的疾病是否与药品的使用有关，一旦发现应当及时纠正和上 报。 第五章 健康教育 第二十七条 执业药师有责任和义务对患者进行用药教育，向公众宣传药品知识，积极倡导和推进合 理用药理念，普及合理用药文化。 对于药品的用法、用量处于调整阶段以及其它需要特别关注的人群，应当加强随访，追踪用药教育 的效果。 第二十八条 执业药师应当倡导并宣传健康的生活方式。 应当关注和学习国家卫生行政部门定期发布的慢病报告，了解本地区慢性病发病现状，有针对性地 开展健康教育，为预防和控制慢性疾病的发生、发展发挥作用。 第二十九条 执业药师在抑制社会的药物滥用方面应当发挥积极作用。 严格执行对特殊管理药品的管制，避免患者过量使用含麻黄碱制剂，关注老人镇静催眠药物的使用， 对已经发生药物滥用的患者应告知其危害性。 第六章 附则 第三十条 本规范由国家食品药品监督管理总局执业药师资格认证中心、中国药学会、中国非处方药 物协会和中国医药商业协会制定。 国家食品药品监督管理总局执业药师资格认证中心负责解释。 第三十一条 本规范自日起施行。国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见【必修】李淑霞第一部分一、现状改革意见背景近年来，我国医药产业快速发展，药品医疗器械质量和标准不断提高，较好地满足了公众用药需 要。与此同时，药品医疗器械审评审批中存在的问题也日益突出，如： 注册申请方面：申请资料质量不高；审评审批效率低，申请积压数量多。 仿制药申请：仿制药重复建设、重复申请，市场恶性竞争；部分仿制药质量与国际先进水平存在较 大差距。 新药申请：临床急需新药的上市审批时间过长；药品研发机构和科研人员不能申请药品注册，影响 药品创新的积极性。 二、原因分析 出现这些问题，有很复杂的原因，既有历史的，也有机制的原因。 1.药品审批事权的改变。我国曾经经历过药品短缺的年代，现代制药的起步比较晚，标准相对偏 低。多年来，国家采取了一系列措施提高药品质量，如将地方审评的药品集中到国家层面进行统一审 批，药品标准由地方标准升为国家标准等。以 2000 年为界，以前是由各省承担，以后，按照药品管理法 的规定，药品审批权限属于国务院药品监督管理部门，但由于审评审批人员队伍建设没有及时跟上，先 进的机制没有建立起来，结果注册积压逐年增加。截止 2015.8，据统计国家药品审评中心正在进行审评 的有近 2 万件。2.低水平重复申报。注册申请中 90%是化学药品，其中的 80%以上是仿制药。现行法律规定，仿制药 是仿已有国家标准的药品，标准低，重复率严重。据统计资料显示，部分品种申报情况如下： 品种数量 8 23 89 合计：119 申报企业 100 多家 50―99 家 20―49 家 3000 多件3.企业申报质量不高。资料需要反复补充，降低了审批的效率。 党中央、国务院高度重视药品医疗器械审评审批制度改革。经过反复调研，借鉴发达国家经验，出 台了《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（简称改革意见），核心就是提高药品的质 量，通过改革来促进医药行业产业的结构调整和转型升级，实现上市产品的安全性、有效性和质量可控 性，达到或接近国际先进水平，满足公众的用药需求，这就是改革意见的出台背景。 三、改革意见及有关规定 ，国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见（国发〔2015〕44 号） ，全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制 度试点和有关问题的决定（十二届人大十七次会议） ，国家食药总局关于药品注册审评审批若干政策的公告（2015 年第 230 号）
国家食药总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告（2015 年第 257 号）
国家食药总局关于进一步加强药物临床试验数据自查核查的通知（2015 年第 266 号） 2016.2.国家食药总局关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见 （2016 年第 19 号） 2016.2 国务院办公厅关于开展仿制药质量一致性评价的意见（国办发 2016 8 号） 2016.3 国家食药总局发布关于化学药品注册分类改革工作方案的公告（2016 年第 51 号） 《改革意见》及配套法律法规的出台，将对健全我国药品医疗器械审批审评体制和机制，提高药品 审评审批质量和效率，提高上市药品的质量，促进医药产业创新和转型升级，将会起到积极作用。第二部分改革意见的主要内容改革意见主要内容，包括改革主要目标、主要任务、保障措施三个方面。 主要目标 5 个：1.提高审评审批质量；2.解决注册申请积压；3.提高仿制药质量；4.鼓励研究和创 制新药；5.提高审评审批透明度。 主要任务 12 项：1.提高药品标准；2.推进仿制药一致性评价；3.加快创新药的审评审批；4.开展药 品上市许可持有人制度的改革；5.及时发布药品供求和注册申请信息；6.改进药品临床试验审批；7.严 肃查处注册申请弄虚作假行为；8.简化药品审批程序，完善药品再注册制度；9.落实申请人主体责任； 10.改革医疗器械审批方式；11.健全审评质量控制体系；12.全面公开药品医疗器械审评审批信息。 保障措施 4 项：1.加快法律法规修订；2.调整收费政策；3.加强审评队伍建设；4.加强组织领导。 一、主要目标 （一）提高审评审批质量 体系目标：建立更加科学、高效的药品医疗器械审评审批体系。 质量目标：使批准上市药品医疗器械的有效性、安全性、质量可控性达到或接近国际先进水平。 （二）解决注册申请积压（两个时间节点） 严格控制市场供大于求药品的审批。 争取 2016 年底前消化完积压存量。2018 年实现按规定时限审批。 （三）提高仿制药质量 措施：加快仿制药质量一致性评价。 目标：力争 2018 年底前完成国家基本药物口服制剂与参比制剂质量一致性评价。 （四）鼓励研究和创制新药。 鼓励以临床价值为导向的药物创新。 优化创新药的审评审批程序。 对临床急需的创新药加快审评。 开展药品上市许可持有人制度试点。 （五）提高审评审批透明度 全面公开药品医疗器械注册的受理、技术审评、产品检验和现场检查条件与相关技术要求。 公开受理和审批的相关信息。 引导申请人有序研发和申请。 “两公开一引导” 二、主要任务 （一）提高药品审批标准 1.将药品分为新药和仿制药。 新药原定义：未曾在中国境内上市销售的药品。 新定义：未在中国境内外上市销售的药品。 根据物质基础的原创性和新颖性，将新药分为创新药和改良型新药。 仿制药原定义：仿已有国家标准的药品。 新定义：仿与原研药品质量和疗效一致的药品。 2.根据上述原则，调整药品注册分类。 仿制药审评审批要以原研药品作为参比制剂，确保新批准的仿制药质量和疗效与原研药品一致。 对改革前受理的药品注册申请，继续按照原规定进行审评审批，在质量一致性评价工作中逐步解决 与原研药品质量和疗效一致性问题；如企业自愿申请按与原研药品质量和疗效一致的新标准审批，可以 设立绿色通道，按新的药品注册申请收费标准收费，加快审评审批。 上述改革在依照法定程序取得授权后，在化学药品中进行试点。 全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关 问题的决定。（，第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议通过） 第一（略） 第二，同意国务院组织开展药品注册分类改革，提升药品质量，推进我国药品产业转型升级。为 此，依照《中华人民共和国药品管理法》相关规定，批准生产已有国家药品标准的药品，应当符合国家 药品标准，并达到原研药品的质量和疗效；批准生产在境外已经上市在境内尚未上市的药品，尚无国家 药品标准的，应当达到原研药品的质量和疗效。国家食品药品监督管理总局应当按照上述要求及时制 定、修订相关国家药品标准。 本决定授权的试点期限为三年，自本决定施行之日起算。 2016.3，国家食药总局发布关于化学药品注册分类改革工作方案的公告（2016 年第 51 号），分五 类。 1．境内外均未上市的创新药（创新药是指含有新的结构明确、具有药理作用的化合物，且具有临床 价值的药品） 2．境内外均未上市的改良型新药（改良型新药是指在已知活性成分基础上，对其结构、剂型、处方 工艺、给药途径、适应症等进行优化，强调具有明显的临床优势）3．仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品（原研药品指境内外首个获准上市，且具有完整和充 分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品） 4．仿制境内已上市原研药品的药品 5．境外上市的药品申请在境内上市 化药注册新分类，可总结为一创二改三抢四仿五进口 （二）推进仿制药质量一致性评价 1.任务：对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致 性评价。 2.主体：药品生产企业。将其产品按照规定的方法与参比制剂进行质量一致性评价，并向食品药品 监管总局报送评价结果。 3.措施：在规定期限内未通过质量一致性评价的仿制药，不予再注册；通过质量一致性评价的，允 许其在说明书和标签上予以标注，并在临床应用、招标采购、医保报销等方面给予支持。 4.补充申请：需改变已批准工艺的，应按《药品注册管理办法》的相关规定提出补充申请，食品药 品监管总局设立绿色通道，加快审评审批。 5.第一批：质量一致性评价工作首先在 2007 年修订的《药品注册管理办法》施行前批准上市的仿制 药中进行。提高中成药质量水平，积极推进中药注射剂安全性再评价工作。 2016.2，国务院办公厅发布关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（国办发〔2016〕8 号）指 出，开展仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）工作，对提升我国制药行业整体水平， 保障药品安全性和有效性，促进医药产业升级和结构调整，增强国际竞争能力，都具有十分重要的意 义。根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》 （国发〔2015〕44 号），经国务院同意， 现就开展一致性评价工作提出如下意见： 1.明确评价对象和时限。化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量 和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价。国家基本药物目录（2012 年版）中 2007 年 10 月 1 日前 批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂，应在 2018 年底前完成一致性评价，其中需开展临床有效性试 验和存在特殊情形的品种，应在 2021 年底前完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。 2009 年，由国家食药总局等 9 个部门联合下发了《关于建立国家基本药物制度的实施意见》和《国 家基本药物目录管理办法》等文件，确定了 2009 年版的目录；2012 年进行了修订，2012 版国家基本药 物目录 520 种，经过统计 2007 年 10 月 1 日以前批准的化学药品口服固体制 292 种，约 17000 个批准文 号，涉及药品生产企业约 1800 家。2018 年底完成一致性评价） 化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产 企业的相同品种原则上应在 3 年内完成一致性评价；逾期未完成的，不予再注册。 2.确定参比制剂遴选原则。参比制剂原则上首选原研药品，也可以选用国际公认的同种药品。药品 生产企业可自行选择参比制剂，报食品药品监管总局备案；食品药品监管总局在规定期限内未提出异议 的，药品生产企业即可开展相关研究工作。 3.合理选用评价方法。药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行一致性评价。符 合豁免生物等效性试验原则的品种，允许药品生产企业采取体外溶出度试验的方法进行一致性评价，具 体品种名单由食品药品监管总局另行公布。 4.落实企业主体责任。药品生产企业是一致性评价工作的主体，应主动选购参比制剂开展相关研 究，确保药品质量和疗效与参比制剂一致。完成一致性评价后，可将评价结果及调整处方、工艺的资 料，按照药品注册补充申请程序，一并提交食品药品监管部门。 5.加强对一致性评价工作的管理。食品药品监管总局负责发布一致性评价的相关指导原则，加强对 药品生产企业一致性评价工作的技术指导。 6.鼓励企业开展一致性评价工作。 通过一致性评价的药品品种，由食品药品监管总局向社会公布。药品生产企业可在药品说明书、标签中予以标注。通过一致性评价的药品品种，在医保支付方面予以适当支持，医疗机构应优先采购并在 临床中优先选用。 同品种药品通过一致性评价的生产企业达到 3 家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一 致性评价的品种。 通过一致性评价药品生产企业的技术改造，在符合有关条件的情况下，可以申请中央基建投资、产 业基金等资金支持。 （三）加快创新药审评审批 对创新药实行特殊审评审批制度。加快审评审批： 1.防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾病的创新药。 2.列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药品。 3.转移到境内生产的创新药。 4.儿童用药。 5.使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的创新药。 6.加快临床急需新药的审评审批。 ，国家食药总局关于药品注册审评审批若干政策的公告(2015 年第 230 号)。规定加快临 床急需等药品的审批。符合下列条件之一的，实行单独排队，加快审评审批。 1.防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病和罕见病等疾病的创新药注册申请。 2.儿童用药注册申请。 3.老年人特有和多发疾病用药注册申请； 4.列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药品注册申请。 5.使用先进技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的临床急需用药注册申请。 6.转移到中国境内生产的创新药注册申请。 7.申请人在欧盟、美国同步申请并获准开展药物临床试验的新药临床试验申请，或在中国境内用同 一生产线生产并在欧盟、美国同步申请上市且已通过其药品审批机构现场检查的药品注册申请。 8.临床急需且专利到期前 3 年的药品临床试验申请和专利到期前 1 年的药品生产申请。 自 2015 年 12 月 1 日起，申请人可向国家食品药品监督管理总局药品审评中心提出加快审评的申请。 规范改良型新药的审评审批：对改变原研药剂型、酸根、碱基和给药途径等的药品注册申请，申请 人需证明其技术创新性且临床价值与原品种比较具有明显优势；无法证明具备上述优势的，不予批准。 改变剂型和规格的儿童用药注册申请除外。 2016.2，国家食药总局关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见 优先审评审批的范围： 1.具有明显临床价值，符合下列情形之一的药品注册申请： （1）未在中国境内外上市销售的创新药注册申请。 （2）转移到中国境内生产的创新药注册申请。 （3）使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的药品注册申请。 （4）专利到期前 3 年的药品临床试验申请和专利到期前 1 年的药品生产申请。 （5）申请人在美国、欧盟同步申请并获准开展药物临床试验的新药临床试验申请；在中国境内用同 一生产线生产并在美国、欧盟药品审批机构同步申请上市且通过了其现场检查的药品注册申请。 （6）在重大疾病防治中具有清晰的临床定位的中药（含民族药）注册申请。 （7）列入国家科技重大专项或国家重点研发计划的新药注册申请。 2.防治下列疾病且具有明显临床优势的药品注册申请： （1）艾滋病；（2）肺结核；（3）病毒性肝炎； （4）罕见病； （5）恶性肿瘤； 用药品； （7）老年人特有和多发的疾病。 3.其他： （6）儿童（1）在仿制药质量一致性评价中，需改变已批准工艺重新申报的补充申请。 （2）列入《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》（食品药品监管总局 2015 年第 117 号）的自查核查项目，申请人主动撤回并改为按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报的仿制 药注册申请。 （3）临床急需、市场短缺的药品注册申请。具体品种名单由国家卫生计生委和工业和信息化部提 出，食品药品监管总局药品审评中心（以下简称药审中心）组织相关部门和专家论证后确定。 4.优先审评审批的程序： （1）申请。（2）审核。（3）审评。（4）报送。（5）审批。 （四）开展药品上市许可持有人制度试点 允许药品研发机构和科研人员申请注册新药，在转让给企业生产时，只进行生产企业现场工艺核查 和产品检验，不再重复进行药品技术审评。试点工作在依照法定程序取得授权后开展。 全国人民代表大会常务委员会关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关 问题的决定（.第十二届全国人民代表大会常务委员会第十七次会议通过），明确为了推进药 品审评审批制度改革，鼓励药品创新，提升药品质量，进一步改革完善药品管理制度提供实践经验，授 权国务院在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川十个省、直辖市开展药品 上市许可持有人制度试点，允许药品研发机构和科研人员取得药品批准文号，对药品质量承担相应责 任。 药品上市许可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度是指将上市许可与生产许可分 离的管理模式。 实行药品上市许可持有人制度的意义： 1.与国际接轨。 欧盟法律规定，MAH 是指取得药品上市许可的自然人或法人，其对药品上市负责。 美国法律中没有 MAH 名词，只有申请人（applicant）的概念，申请人是指向美国 FDA 提出药品上市 许可申请的任何人（包括个人、合伙人、公司和社团组织）。 日本法律法规中表述的是生产/上市许可证的概念，只有在取得日本相关监管机构核发的“药品生 产/上市许可证”之后，才能在日本申请药品上市。 世界卫生组织定义为：取得药品上市许可的个人或公司，对其产品负全部责任，并需要满足药品上 市许可的有关条件。 共同点上市许可和生产许可分离的管理模式，以及 MAH 对上市药品的安全性有效性和质量负全部责 任。 2.有利于充分调动研发者的积极性，鼓励创新。 3.有利于优化资源配置，抑制低水平重复建设。 4.有利于落实主体责任，加强药品质量管理。 （五）落实申请人主体责任 1.申请人：要严格按照规定条件和相关技术要求申请。 2.程序：原来由省级食品药品监管部门受理、食品药品监管总局审评审批的药品注册申请，调整为 食品药品监管总局网上集中受理。 3.一次性告知：对于不符合要求的，由食品药品监管总局一次性告知申请人需要补充的内容。进入 技术审评程序后，除新药及首仿药品注册申请外（鼓励创新药），原则上不再要求申请人补充资料，只 作出批准或不予批准的决定。 （六）及时发布药品供求和注册申请信息 限制：严格控制市场供大于求、低水平重复、生产工艺落后的仿制药的生产和审批。 鼓励：市场短缺药品的研发和生产，提高药品的可及性。 食品药品监管总局会同发展改革委、科技部、工业和信息化部、卫生计生委制定并定期公布限制类和鼓励类药品审批目录。 （七）改进药品临床试验审批 1.关于同步临床试验：允许境外未上市新药经批准后在境内同步开展临床试验。 2 关于国际多中心临床试验：鼓励国内临床试验机构参与国际多中心临床试验，符合要求的试验数 据可在注册申请中使用。 3.重点审查：对创新药临床试验申请，重点审查临床价值和受试者保护等内容。强化申请人、临床 试验机构及伦理委员会保护受试者的责任。 4.一次性审批：230 号公告强调，对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、 分期审评审批的方式；审评时重点审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障受试者的安 全。 （八）严肃查处注册申请弄虚作假行为 加强临床试验全过程监管，确保临床试验数据真实可靠。申请人、研究机构在注册申请中，如存在 报送虚假研制方法、质量标准、药理及毒理试验数据、临床试验结果等情况，对其药品医疗器械注册申 请不予批准，已批准的予以撤销；对直接责任人依法从严处罚，对出具虚假试验结果的研究机构取消相 关试验资格，处罚结果向社会公布。 国家食药总局关于药品注册审评审批若干政策的公告（2015 年第 230 号）中规定，严惩临床试验数 据造假行为。 对参与临床试验数据弄虚作假的申请人、临床试验机构、合同研究组织及其直接责任人，依据《中 华人民共和国药品管理法》第七十八条以及国家食品药品监督管理总局关于临床试验数据自查核查的有 关规定查处，并将其列入黑名单，向社会公布相关组织机构代码、人员身份证号码等信息。涉嫌犯罪 的，移交公安机关调查处理。 对临床试验数据弄虚作假的申请人，依据《中华人民共和国药品管理法实施条例》第七十条和《药 品注册管理办法》 第一百六十七条的规定，自发现之日起，3 年内不受理其申报该品种的药品注册申请， 1 年内不受理其所有药品注册申请，已经受理的不予批准。食品药品监管部门将组织对该申请人此前获 得的药品批准证明文件进行追溯检查，发现弄虚作假行为的，依据《中华人民共和国药品管理法》第八 十二条的规定，撤销相关药品批准证明文件，5 年内不受理其所有药品注册申请。 申请人主动申请撤回的，总局公布撤回的申请人和品种名单，不予核查及立案调查。
国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015 年第 117 号），品种数量 1622 个。
日，关于进一步加强药物临床试验数据自查核查的通知， 号中规定，落实药物 临床试验数据真实性、完整性的责任。 申请人：是药物临床试验的发起者和受益者，对注册申报的数据承担全部法律责任； 药物临床试验机构具体项目承担者（研究者）和合同研究组织：是受申请人委托，从事药物临床试 验的具体承担者，也是数据真实性、规范性、完整性等问题的实施者，属于直接责任人； 药物临床试验机构：是临床试验行为的管理者，属于间接责任人； 省局：是药物临床试验数据的核查检查的实施者，负有监督责任。省局不得将核查工作委托给其他 省局或者下放给地市局承担。 各省局要高度重视药品注册管理工作。要按照“最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最 严肃的问责”的要求，建立长效工作机制，确保药物临床试验数据真实可靠。 截止 ，申请人主动撤回药品注册申请合计 1009 个。 ，又撤回 199 个。 进行了两批现场检查。共计 22 家企业申报的 24 个注册申请不予批准。不予批准的主要问题：数据 不真实和不规范；实验用药品不真实（实验用药品和参比制剂一样）；选择性使用数据；虚假数据；修 改数据；原始记录缺失；数据不可溯源。（九）简化药品审批程序，完善药品再注册制度 1.关联审批：实行药品与药用包装材料、药用辅料关联审批，将药用包装材料、药用辅料单独审批 改为在审批药品注册申请时一并审评审批。 2.简化：简化来源于古代经典名方的复方制剂的审批。简化药品生产企业之间的药品技术转让程 序。 3.备案制度：将仿制药生物等效性试验由审批改为备案。230 号公告中明确，自 2015 年 12 月 1 日 起，仿制药生物等效性（bioequivalency , BE ）试验由审批制改为备案制。试验前 30 天向国家总局提 交备案资料。 4.再注册要求：对批准文号（进口药品注册证/医药产品注册证）有效期内未上市，不能履行持续考 察药品质量、疗效和不良反应责任的，不予再注册，批准文号到期后予以注销。 （十）改革医疗器械审批方式 鼓励医疗器械研发创新，将拥有产品核心技术发明专利、具有重大临床价值的创新医疗器械注册申 请，列入特殊审评审批范围，予以优先办理。 及时修订医疗器械标准，提高医疗器械国际标准的采标率。 通过调整产品分类，将部分成熟的、安全可控的医疗器械注册审批职责由食品药品监管总局下放至 省级食品药品监管部门。 （十一）健全审评质量控制体系 参照国际通用规则制定良好审评质量管理规范。 组建专业化技术审评项目团队。明确主审人和审评员权责，完善集体审评机制，强化责任和时限管 理。 建立复审专家委员会。对有争议的审评结论进行复审，确保审评结果科学公正。 提高审评标准化水平。加强技术审评过程中共性疑难问题研究，及时将研究成果转化为指导审评工 作的技术标准，减少审评自由裁量权。 （十二）全面公开药品医疗器械审评审批信息 向社会公布药品医疗器械审批清单及法律依据、审批要求和办理时限。 向申请人公开药品医疗器械审批进度和结果。 在批准产品上市许可时，同步公布审评、检查、检验等技术性审评报告，接受社会监督。 三、保障措施 （一）加快法律法规修订 加快修订《中华人民共和国药品管理法》。抓紧按程序修订《中华人民共和国药品管理法实施条例》 和《药品注册管理办法》等。 （二）调整收费政策 提高药品医疗器械注册收费标准，每五年调整一次。 对小微企业申请创新药品医疗器械注册收费给予适当优惠。 （三）加强审评队伍建设 1.改革事业单位用人制度。面向社会招聘技术审评人才，实行合同管理，其工资和社会保障按照国 家有关规定执行。 2.外聘相关专家参与有关的技术审评。明确其职责和保密责任及利益冲突回避等制度。 3.建立首席专业岗位制度。科学设置体现技术审评、检查等特点的岗位体系，明确职责任务、工作 标准和任职条件等，按岗聘用。 4.推进职业化的药品医疗器械检查员队伍建设。 5.健全绩效考核制度。 6.将食品药品监管总局列为政府购买服务的试点单位。 （四）加强组织领导建立药品医疗器械审评审批制度改革部际联席会议制度。 2015 年 12 月 24 日，国务院关于同意建立药品医疗器械审评审批制度改革部际联席会议制度的批复 国函〔 号公布。为贯彻落实《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》），加强协 调指导，共同推进药品医疗器械审评审批制度改革工作，经国务院同意，建立药品医疗器械审评审批制 度改革部际联席会议（以下简称联席会议）制度。 1．主要职能：在国务院领导下，统筹协调药品医疗器械审评审批制度改革工作，加强对改革的指 导、监督和评估，及时研究解决遇到的重大问题;促进地方、部门和企业间的信息沟通和协作，及时向 国务院报告有关情况。 2．成员单位：联席会议由食品药品监管总局、中央编办、发展改革委、科技部、工业和信息化 部、财政部、人力资源社会保障部、卫生计生委、中医药局、总后勤部卫生部等 10 个部门和单位组成。常见呼吸道病毒感染及中医药治疗【必修】侯林第一部分 概述一、呼吸道病毒疾病的防治是世界性难题 病毒引起的疾病多具有传染性强、流行面广、死亡率高等特点，随着世界一体化的形成，病毒传播 更加迅速，影响更加广泛，因此防治病毒性疾病是世界性难题，也是国家的重大需求。呼吸道病毒感染 是临床最为常见的、影响面最大的一类病毒感染性疾病，目前呼吸道病毒性疾病的防治存在诸多局限 性。 据世界卫生组织报告，每年全球约有 10-20%的人感染流感。其中 2009 年爆发的 H1N1 甲型流感造 成全球至少 20 万人死于呼吸道疾病。对流感的防治主要以抗病毒药物及特异性疫苗的研制与应用为主， 但以达菲为代表的抗流感药物多存在治疗局限性、耐药性、不良反应等问题，疫苗也只是针对当前流行 的病毒类型有防御作用，对发生变异的病毒无预防作用。目前，正式上市的抗流感药物大体分为两类： 一类是以金刚烷胺和金刚乙胺为代表的离子通道阻断剂；一类是神经氨酸酶抑制剂。由于现有药物在临 床上的广泛应用，使得流感病毒发生变异，对这些药物产生了不同程度的耐药性，离子通道阻断剂更是 存在对 B 型流感病毒无效和神经毒性等缺陷。 呼吸道合胞病毒 （Respiratory syncytial virus，RSV）是婴幼儿下呼吸道感染的最主要的病源，也老年 人以及免疫缺陷人群下呼吸道感染的主要因素，目前尚无有效疫苗和专门针对 RSV 感染的治疗药物。在 发展中国家，每年由 RSV 导致 3 亿多 2 岁以下儿童发生呼吸道感染，其中约 250 万病人死亡。早产儿、 支气管及肺发育不良者、先天性心脏病及免疫缺陷的婴幼儿 RSV 感染率高达 50-70%。免疫缺陷病人及 老年人也是 RSV 的易感人群，对 RSV 感染与高龄慢性病患者（如慢性阻塞性肺病、哮喘、免疫低下病 人） 死亡的相关性也逐年得到重视。RSV 感染也是我们国家散发性呼吸道感染的重要诱因，2000 年-2002 年间北京 1402 例婴幼儿患者中，有 66.1%的病毒性呼吸道感染是由该病毒引起的，浙江、广州、山西、 北京以及河北和天津等地也发生过 RSV 大规模爆发流行。广谱抗病毒药物利巴韦林是唯一可应用于 RSV 的小分子化学药物，由于存在作用机制不明、疗效不显著和毒副作用等问题，其在临床上的应用十分有 限，而抗体药物 RSV 中和抗体起不到治疗作用，仅可以用于预防，很难普及应用。 由于特效抗病毒药物的缺乏，呼吸道病毒性疾病的治疗方案以对症治疗为主，面对病毒感染引起的高热 症状，糖皮质激素得到大量的应用。呼吸道病毒引起的疾病多具有传染性强、发病率高、流行面广及死 亡率高等特点，是人类至今尚不能有效控制的世界难题，也是国家的重大需求。 二、中医药在病毒性疾病治疗方面的优势和意义。 病毒感染性疾病在中医体系中属温病、疫病范畴。关于温病、疫病的描述最早见于《黄帝内经》； 东汉张仲景所著的《伤寒杂病论》一直被公认是中国传统医学疫病防治的开篇之作；明代吴又可在《温 疫论》中提出戾气说，详论温疫病；清代温病学家叶天士和吴鞠通创立卫气营血和三焦辩证体系后，温病学成为一门独立的中医传染病学；贺英俊、方甘霖、贺良臣等历代中医温病学家都极大地丰富和发展 了温病学理论。建国以来，温病学的理论和方法广泛用于临床，在对流感、天花、小儿麻痹症、病毒性 肝炎、流行性腮腺炎、病毒性流行性出血热、艾滋病等许多危害人体健康的传染病的预防和控制上发挥 了巨大作用。 中医药学与西方医学属于不同理论体系。中医温病学在与瘟疫类疾病作斗争中积累了丰富的经验。 中医的疾病观往往不是建立在病原学基础上，而是基于病原所引发的人体病变的整体认识，关注邪毒与 人体的关系，强调以人为本。但从根本上，中医药治疗病毒病的理法方药与现代医学相吻合，亦有直接 与间接之分，中医临床上直接抑杀病毒之理法常采用祛、解、败、散，间接者则内涵丰富，常采用升阳 散火、甘温除热、益气解表、温阳化浊、补气托毒等理法。由此可见，中医药学与现代医学所研究的对 象都是病人-病原微生物-药物及其相互关系。中医的优势是宏观整体辨证施治，更加注重改善机体被病 毒破坏和干扰的生理状态，提高病人整体生存质量，增强机体抗病力，调节机体生理状态，以形成不利 于病毒复制的内在环境，甚至达成机体与病毒和谐共存的生理病理状态。应用温病学经方防治病毒性疾 病有以下优点： （1）辨证论治治疗上优势：中医治疗温病体现了中医学的特点-辨证论治。温病学以卫气营血、三 焦作为辨证纲领，阐述温病过程中的发病机理，说明温病各阶段的传变，可以通过审证求因，进行早期 干预，以减少发病，减轻病情，缩短病程，提高疗效，改善预后。 （2）整体观念―祛邪与扶正相结合的优势：呼吸道病毒性疾病患者大多正气不足，少阴素虚或年少 纯阳火多，阴气未长，恢复期和迁延期也多有正虚邪实表现，倘若纯用西药抗病毒药物进行抗病毒治 疗，在抑制病毒的同时可产生一定的毒副作用，削弱人体正气。但是用中医药进行辨证施治，既可驱 邪，又可以护卫人体正气，提高免疫力，即将对抗病邪与机体保护相结合，发挥整体抗病毒作用。 （3）不同时期温病用药，可抑制和清除病毒：温病在不同证候期，分别选用辛凉解表，清热解毒 泻，清热凉血，清心开窍，滋阴熄风等方药，具有中医宏观整体辨证论治，三因制宜的优势。而且，大 量临床研究表明，一些单味中药和经方具有直接抑杀呼吸道病毒的作用。如贯众、连翘、黄芪、黄芩及 桑菊饮、银翘散、玉屏风散、升降散等对流行性感冒均有防治作用。第二部分 基本概念、基本知识及重点、难点一、病毒概论 病毒（Virus)由一种核酸分子（DNA 或 RNA）与蛋白质（Protein）构成或仅由蛋白质构成（如朊病 毒）。病毒个体微小，结构简单。病毒没有细胞结构，由于没有实现新陈代谢所必需的基本系统，所以 病毒自身不能复制。但是当它接触到宿主细胞时，便脱去蛋白质外套，它的核酸（基因）侵入宿主细胞 内，借助后者的复制系统，按照病毒基因的指令复制新的病毒。目前，科学界公认的对病毒的定义是只 能在活着的宿主细胞内复制的感染源。 （一）病毒的特点 病毒是颗粒很小、以纳米为测量单位、结构简单、寄生性严格，以复制进行繁殖的一类非细胞型微 生物。病毒是比细菌还小、没有细胞结构、只能在细胞中增殖的微生物，由蛋白质和核酸组成。大部分 要用电子显微镜才能观察到。其主要特点是： (1) 病毒一般只含有一种核酸-DNA 或 RNA，而其他微生物，包括细菌、支原体、立克次氏体和衣原 体，则都同时含有两种核酸； (2) 病毒通过基因组复制和表达，产生子代病毒的核酸和蛋白，随后装配成完整的病毒粒子；而在其 他微生物，则是核酸和许多其他组成成分一起参与生长、增殖过程，并常以二分裂或类似的方式进行； (3) 病毒缺乏完整的酶系统，不具备其他生物“产能”所需的遗传信息，因此必须利用宿主细胞的酶类 和产能机构，并借助宿主细胞的生物合成机构复制其核酸以及合成由其核酸编码的蛋白，乃至直接利用 细胞成分。可以这样认为，病毒的生物合成实质上是病毒遗传信息控制下的细胞生物合成过程； (4) 病毒没有细胞壁，也不进行蛋白质、糖和脂类的代谢活动，因此对于因干扰微生物的这些代谢过程而影响微生物结构和功能的抗生素，具有明显的抵抗力。 (5) 某些 RNA 病毒(反转录病毒)的 RNA 经反转录合成互补 DNA (cDNA)，与细胞基因组整合，并随 细胞 DNA 的复制而增殖，这就是所谓的 DNA 前病毒。 （6）在离体条件下，能以无生命的生物大分子状态存在，并长期保持其侵染活力。 （7）有些病毒的核酸还能整合到宿主的基因组中，并诱发潜伏性感染。 （二）病毒的分类： 从遗传物质分类：DNA 病毒、RNA 病毒、蛋白质病毒（如：朊病毒） 从病毒结构分类：真病毒（Euvirus，简称病毒）和亚病毒（Subvirus，包括类病毒、拟病毒、朊病毒） 从寄主类型分类：噬菌体（细菌病毒） 、植物病毒（如烟草花叶病毒） 、动物病毒（如禽流感病毒、 天花病毒、HIV 等） 从性质来分：温和病毒（例如 HIV） 、烈性病毒（例如狂犬病毒） 。 （三）病毒形态结构 病毒形态是指电子显微镜下见到的病毒的大小、形状和结构。掌握病毒的形态知识，对于认识病毒 和发现病毒以及研究病毒与细胞的关系乃至病毒学诊断，都有重要意义。随着电子显微镜(电镜)技术的改 进，特别是以磷钨酸为染料的阴性染色法(即负染法)以及 X 光衍射技术的应用，使我们进一步加深了对 病毒粒子形态结构的认识。生物化学和基因工程技术相结合，则可在更高层次上开展病毒结构与功能的 关系的研究。病毒是自然界中最小的生物。最大的病毒，如痘病毒，直径达 200nm 以上，可在普通光学 显微镜下看到， 但是绝大多数病毒是超显微镜的。 某些病毒，如小 RNA 病毒，体积与最大的蛋白质分子， 如血蓝蛋白相仿。因此只在发明了电子显微镜之后，才使病毒成为我们直接观察的对象。 理解病毒的形态结构，介绍一些有关的术语如下： 蛋白亚单位(protein subunit)：指一条特殊折叠的多肽链，例如分子量为 35kDa 的脊髓灰质炎病毒 VP1 蛋白。 结构单位(structure unit)：由一种或一种以上不同蛋白亚单位聚合而成的病毒组件，例如小 RNA 病 毒的 VP1、VP2、VP3 和 VP4，又称原体。 聚合单位(assembly unit)：指一组亚单位或结构单位，是形成更大结构(例如多瘤病毒和 SV40 病毒中 的 VP1 五聚体)的重要中间体或亚聚合物。 形态单位(morphological unit)，又称壳粒(capsomer)：是指在电镜下见到的病毒表面明显的团块，大 致上相当于蛋白亚单位的突出部分。必须指出，壳粒只是形态学上的结构。 衣壳(capsid)：是指已经或即将与核酸进行组装的蛋白外壳，在电镜下由许多球形或管状亚单位即壳 粒按一定的对称规律构成。某些病毒，如呼肠孤病毒，具有双层衣壳。 核衣壳(nucleocapsid)：是指病毒的蛋白核酸复合体，特别是在有囊膜的病毒，例如披膜病毒的核心 以及流感病毒 N 蛋白和 RNA 的丝状复合体等。 囊膜(envelope)：在比较复杂的病毒，在核衣壳外面还有一层或几层富含脂质的外膜，即囊膜。 病毒粒子(virion)：是在形态学上成熟的病毒个体。在有囊膜的病毒，是指核衣壳获得囊膜后的全体 结构；而在无囊膜的病毒，则是成熟的核酸与衣壳的复合体。病毒粒子是病毒从细胞到细胞，或从宿主 到宿主的传播形式。一个简单的病毒粒子，实质上只是一团遗传物质(DNA 或 RNA)和它外围的一层蛋白 外壳。这层蛋白外壳就是衣壳，具有保护病毒核酸的作用，同时也是病毒核酸由一个宿主细胞转移到另 一个宿主细胞的工具。衣壳和核酸一起总称为核衣壳。在某些病毒，核衣壳就是病毒粒子。但在结构比 较复杂的病毒，则在衣壳外面还有一层(或几层)富含脂质的外膜，亦即囊膜。某些病毒，如流感病毒，在 囊膜和核衣壳之间还有一层病毒特异的内膜蛋白，即 M 蛋白。囊膜的组成成分主要来自宿主细胞，大多 是核衣壳在感染细胞内穿越核膜或在感染细胞表面“出芽”时由细胞获得的。 但囊膜内也含有特异的病毒 蛋白单位，细胞膜双层磷脂中原有的细胞源性蛋白被病毒源性蛋白完全地或者部分地替代。 病毒衣壳是由蛋白亚单位按物理学基本原理构造的规律性几何堆积。由于病毒基因组的容量，亦即 分子量的限制，特别是在一些小型病毒，病毒核酸携带的遗传信息不足以生产各种不同的蛋白以形成衣 为了便于壳。因此，病毒衣壳往往由一种或少数几种蛋白重复构建而成。病毒衣壳的形成实际上是蛋白亚单位的 组合和装配过程。蛋白亚单位首先形成结构单位，然后再由结构单位装配成病毒衣壳。结构单位在立体 构型上是不对称的，而由这种不对称的结构单位构建稳定和对称的衣壳，从理论上讲只有两种选择，也 就是封闭式构型和螺旋式构型。事实上病毒衣壳的确只有这两种构型：二十面体衣壳和螺旋式衣壳， 二十面体对称 示 意图 （四） 病毒 的化学组成 病毒由核 酸 (RNA 或 DNA) 和蛋白质 组成。某些病 毒， 特别是动物 病毒，除核酸和蛋白质外，还常含有脂质、糖类和少量的其他成分；例如流感病毒除 RNA 和蛋白质外， 还含有 5～9%的多糖类、11%的磷脂和 6%的胆固醇。病毒不含氨基糖酸，这是病毒与其他微生物，包括 细菌、立克次氏体和衣原体等又一明显区别。 1.核酸 核酸是病毒遗传信息的物质基础。迄今发现的各种病毒，均只含有一类核酸，或者是 DNA，或者是 RNA。与其他生物的核酸构型相似，DNA 是双链的，RNA 是单链的。但有若干例外：反转录病毒的 RNA 可在复制过程中反转录成 DNA，因此出现 RNA 和 DNA 两种核酸形式，呼肠孤病毒和双 RNA 病毒具有 双链的 RNA，细小病毒具有单链的 DNA。双链核酸颇长，由呼肠孤病毒中仔细提取的双链 RNA，可能 长达几个 μm。RNA 病毒和类病毒是生物界中以 RNA 携带全部遗传信息的仅有的例子。 2.蛋白质 蛋白质是病毒粒子核酸以外的又一重要组成成分。大多数病毒含有大量蛋白质，约占病毒粒子总重 的 70%以上。少数病毒，如沙粒病毒，蛋白质的含量较低，约 30～40%。病毒蛋白的主要功能是对病毒 核酸形成保护性外壳；二是参与病毒粒子对细胞受体的吸附。病毒粒子表面的蛋白对于敏感细胞表面相 补的受体的特殊亲和力，是某些病毒感染必不可少的前提。此外，病毒蛋白具有抗原性，可使机体发生 免疫反应，例如产生特异性抗体。这种特异性抗体不能直接作用于病毒核酸，但在与病毒粒子的蛋白结 合后，常可使病毒丧失感染性。病毒蛋白具有较高的毒性作用，是使动物机体发生各种毒性反应的主要 成分，例如发热、血压下降、血细胞改变和其他全身性症状等。 3.酶类 酶是蛋白质或主要是蛋白质，因其具有不同于其他结构蛋白的独特作用，所以单独叙述。病毒增殖 时，大量地合成着核酸和蛋白质。尽管病毒可以利用细胞内原有的复杂酶系统，但是病毒增殖过程中的 某些环节是病毒特有的，其所需要的酶类，如反转录酶，细胞无法提供，只能由病毒本身合成。在核酸 复制和蛋白合成过程中，核酸碱基的裂离、核苷酸的连结以及氨基酸的活化和定向排列等，也都需要酶 的参与。我们固然不能设想在病毒粒子这样的简单结构中能有复杂、完整的酶系统存在，但是生物合成 是离不开酶的。某些动物病毒，特别是许多较大型病毒和结构比较复杂的病毒，都含有酶的成分。这些 酶是病毒粒子的固有部分，不同于虽由病毒基因编码但不结合入病毒粒子的酶。 4.脂质 病毒粒子的脂质，主要存在于囊膜中。痘病毒的结构较特殊，除囊膜脂质外，内部结构中也含有脂 质成分。病毒脂质来自细胞，是病毒在成熟释放过程中从宿主细胞获得的。由于病毒脂质来自细胞，故 脂质在化学组成上类似于细胞脂质，即含约 50～60%磷脂、20～30%胆固醇以及少量甘油三酸酯、脂肪 意 图 螺旋式衣壳示酸等。流感病毒的囊膜成分可与针对未感染细胞的抗血清发生反应，说明囊膜的某些脂蛋白来源于宿主 细胞。宿主细胞在感染流感病毒后合成的磷脂，占当时增殖的病毒粒子的脂质的极大部分。但对流感病 毒感染细胞中磷脂的分布区所作的分析结果证明，流感病毒的脂质大部分来源于感染前就已存在于宿主 细胞的脂质，只有小部分病毒磷脂来源于感染细胞新合成的脂质，而且也并不是在病毒指导下合成的。 痘病毒的脂质似乎具有一定的病毒特异性，除痘病毒外，脂质似乎只见于病毒囊膜中。以脂质为基架形 成的病毒囊膜在病毒复制中，如病毒的吸附、侵入和释放占有重要地位。除基架作用外，脂质是否还有 其他功能，有待阐明。根据病毒粒子中有无维持病毒结构所必要的外围脂质，可将动物病毒分为两类。 一类病毒没有囊膜，不含脂质，核酸和蛋白质是其主要的甚至是全部的组成成分。这类病毒，例如细小 病毒、小 RNA 病毒、呼肠孤病毒、乳多空病毒、腺病毒等，在用乙醚处理后并不丧失感染性。另一类病 毒具有囊膜，脂质是其重要的结构成分，应用乙醚等有机溶剂除去脂质，将使这类病毒粒子变性而丧失 感染性。这是因为病毒粒子主要依靠表面结构进行吸附和侵入(宿主细胞)，而丢失了脂质的病毒粒子也就 不再具有吸附和侵入能力。披膜病毒、正粘病毒、副粘病毒、白血病病毒、弹状病毒和疱疹病毒都是含 有囊膜脂质，因而易被乙醚等脂溶剂灭活的病毒。脂质主要是磷脂和胆固醇 (分别约占 50～60%和 20～ 30%)，有时还有少量的甘油三酸酯(中性脂肪)。 （五）病毒的增殖过程 病毒的增殖过程大致可以分为：吸附与侵入、脱壳、病毒成分的合成以及装配与释放等 4 个主要阶 段。 1.吸附和侵入 病毒吸附分两步进行。首先，病毒与细胞以静电引力相结合。这种吸附是非特异性的。病毒可在细 胞表面任何部位吸附，不具有任何选择性。非细胞颗粒物质，甚至玻璃或金属器皿表面也都可吸附病毒。 这种吸附是可逆的，单纯的稀释或冲洗以及应用抗病毒血清或高浓度盐类和一定的 pH 环境， 都可使病毒 从吸附物上重新解脱出来。病毒吸附的第二阶段，呈不可逆性结合。此时，病毒蛋白(抗受体)与细胞膜表 面特定蛋白(受体)特异性结合。 侵入与吸附是一个连续过程。不过，侵入是一个依靠能量的过程。目前发现病毒侵入细胞有 3 种方 式：①病毒直接转入胞浆；②细胞吞饮病毒；③病毒囊膜同细胞膜融合。无囊膜病毒以前二种方式侵入， 囊膜病毒常以第三种方式进入。 2.脱壳 病毒脱壳，包括脱囊膜和脱衣壳两个过程。在囊膜病毒(除痘病毒外)，脱囊膜的过程就是上述侵入的 过程。在没有囊膜的病毒，则只有脱衣壳的过程。病毒核衣壳的进一步裂解，也就是衣壳的脱落和核酸 的逸出，主要发生在细胞浆内。吞饮泡和溶酶体可能起着将完整核衣壳送入这些部位的作用。 3.病毒成分的合成 实验观察证明，吸附于细胞上的病毒通常迅速消失。这一事实说明，吸附病毒很快侵入细胞，并且 迅速裂解。从种入的病毒粒子消失开始，到新的子代病毒粒子出现为止，这一段时间称为“隐蔽期”(晦暗 期)。“隐蔽期”实际上是病毒增殖过程中最主要的阶段。此时，病毒的遗传信息向细胞传达，细胞在病毒 遗传信息的控制下合成病毒的各种组成成份及其所需的酶类，包括病毒核酸转录或复制时所需的聚合酶。 最后是由新合成的病毒成分装配成完整的病毒粒子。病毒核酸的复制和病毒蛋白质的合成，可以人为地 分成下列几个连续阶段： (1) mRNA 的转录：这是核酸和蛋白质合成的第一个主要步骤。所谓转录，在 DNA 病毒来说，就是 将侵入病毒(或称母病毒)的一条 DNA 链上的碱基顺序抄下来， 形成一条互补的信息核糖核酸， 即 mRNA。 双链 RNA 病毒和部分单链 RNA 病毒也呈现这种转录方式。这些病毒的基因组分别为 DNA、双链 RNA 或与 mRNA 互补的 RNA。 某些单链 RNA 病毒， 例如脊髓灰质炎病毒， 病毒 RNA 可以直接转化为 mRNA 或者是病毒 RNA 直接呈现 mRNA 的作用。 (2) mRNA 的译制：上述由 DNA 病毒和 RNA 病毒转录的 mRNA 或者由 RNA 病毒的 RNA 直接转化 的 mRNA，于胞浆的聚核糖体上译制出具有病毒信息的酶(包括 DNA 或 RNA 聚合酶)以及其他早期蛋白 小 RNA 病毒是以第一种方式侵入细胞的典型。质。这种早期蛋白质主要用于抑制细胞的正常生物合成。这些蛋白质主要通过对细胞 RNA 聚合酶的抑制 (尤其是对聚合酶Ⅱ的抑制)，以及对细胞特异性蛋白系统的关闭，抑制细胞本身的生物合成。 (3) 病毒核酸的复制：当感染细胞内出现上述早期病毒蛋白，尤其是病毒特异性酶类后，病毒核酸的 大量合成就有了条件。病毒的核酸复制与细菌或其他动植物细胞的核酸复制不同。细菌和其他动植物细 胞随核酸复制而发生二分裂，病毒则缺乏将其核酸复制限制为一个周期的控制机制，通常是形成一个连 续合成的阶段。DNA 病毒在 DNA 聚合酶的催化下，按 Watson-Crick 模式即碱基配对的方式进行核酸复 制：先是两螺旋分离，然后形成新的互补螺旋，从而构成两个完整的新 DNA 分子。 (4) mRNA 的再度转录：在新合成的 RNA 聚合酶的作用下，由母代病毒和子代病毒的 DNA 进一步 转录出第二批 mRNA。某些 RNA 病毒则仍由 RNA 直接转化。 (5) mRNA 的再度译制：mRNA 在聚核糖体上进一步译制出“晚期”蛋白，包括病毒衣壳蛋白以及病毒 编码的其他蛋白，后者主要用于调节病毒自身成分的合成程序。 4.装配和释放 新合成的病毒核酸和病毒蛋白在感染细胞内逐步成熟。所谓成熟，是指核酸进一步被修饰，病毒蛋 白亚单位以最佳物理方式形成衣壳。病毒的装配效率甚低，常因核酸不能与衣壳有机地结合，形成缺乏 感染性的空壳病毒。一般认为，由于细胞的生物合成被病毒阻断，细胞发生变性及死亡，细胞自身的溶 解就将病毒释放出来。某些不产生明显细胞病变的病毒的释放方式，目前还不十分清楚。 二、常见呼吸道病毒介绍 （一）鼻病毒 鼻病毒（HRV）是指一些与人类普通感冒有关的病毒，是二十面立体对称的小圆形病毒。病毒粒子 直径为 20～30nm，没有囊膜。病毒粒子实际上就是内含 RNA 和外包衣壳蛋白的核衣壳。在氯化铯中的 浮密度为 140～145g/ml。 核酸占病毒粒子总重的 31.5%， 高于肠道病毒。 RNA 为正链， 具有 mRNA 性质， 单股，长约 7 000 核苷酸，其 5?末端具有多个 AUG 暗码，但只有一个能够作为起始密码。病毒 RNA 进 入胞浆后，可以直接翻译病毒蛋白并进行 RNA 复制。鼻病毒对乙醚和氯仿有抵抗力。但对酸敏感，在 pH 3～5 环境中迅速灭活，这是与肠道病毒的重要区别。鼻病毒对热比较敏感，56℃5～15 分钟即可完全 灭活。室温放置几小时，将有 50%的病毒灭活。 人鼻病毒（HRV）感染后常表现为感冒症状，所引起的症状包括：咽喉痛，流涕，鼻塞，打喷嚏和 咳嗽；另外一些患者同时会出现肌肉酸痛，疲劳，乏力，头痛，肌肉无力，食欲不振等。大约有 10%~20% 的成年人感冒是由 HRV 感染引起，而婴幼儿感冒有 15%~30%是由 HRV 致病。HRV 是感染具有自限性， 但是有时会引起诸如哮喘、充血性心衰、支气管扩张，包囊纤维化等严重并发症，并且 HRV 多与其它呼 吸道病毒合并感染，例如呼吸道合胞病毒、腺病毒、副流感病毒、冠状病毒以及肠道病毒等。值得一提 的是对于儿童和患有呼吸道基础疾病的易感群体，HRV 感染后还可能会出现较为严重的后遗症，严重影 响患者的生活质量。鼻病毒抗原性复杂，有 100 多个血清型。感染后可获得免疫力，但维持时间短，不 同型鼻病毒之间很少交叉保护，因而人可多次患感冒。对普通感冒尚无特异预防和治疗方法。 （二）腺病毒 腺病毒(adenovirus)是一种没有包膜的直径为 70～90 nm 的颗粒，由 252 个壳粒呈廿面体排列构成。 每个壳粒的直径为 7～9 nm。衣壳里是线状双链 DNA 分子，约含 35 000 bp，两端各有长约 100 bp 的反 向重复序列。由于每条 DNA 链的 5'端同相对分子质量为 55X103Da 的蛋白质分子共价结合，可以出现双 链 DNA 的环状结构。自上个世纪 50 年代发现并成功分离腺病毒以来，已陆续发现了 100 余个血清型， 其中人腺病毒有 49 种，分为 A、B、C、D、E 和 F 六个亚群（subgroup） 。腺病毒对呼吸道、胃肠道、尿 道和膀胱、眼、肝脏等均可感染，呼吸道感染的典型症状是咳嗽、鼻塞和咽炎，同时伴有发热、寒战、 头痛和肌肉酸痛等，包括以下 4 种不同的综合征。 1．急性发热性咽喉炎 通常为婴儿和儿童发病，由 C 组病毒引起，出现咳嗽，鼻塞、发热和咽喉部 溃疡等症状，这些表现难以与其他病毒引起的轻型呼吸道感染鉴别。 2．咽结膜热 症状与急性发热性咽喉炎相似，但常同时发生结膜炎。咽结膜热有暴发流行倾向，如游泳池结膜炎，多由 B 组腺病毒 3 和 7 型所致，愈后尚好，一般无后遗症。 3．急性呼吸道疾病这一综合征由咽炎、发热、咳嗽和全身不适为特点，多因突然紧张、劳累、聚集 等所致。此感染多由腺病毒 4、7 型引起，也可见于 3 型。 4．肺炎 腺病毒肺炎约占儿童期肺炎的 10%，多由腺病毒 3、7 型引起；在青年人腺病毒肺炎的病 死率为 8%～10%。 （三）流感病毒 流行性感冒病毒（influenza virus） ，是正粘病毒科的代表种，简称流感病毒，流感病毒呈球形，新分 离的毒株则多呈丝状，其直径在 80 至 120 纳米之间，丝状流感病毒的长度可达 4000 纳米。流感病毒抵 抗力较弱，不耐热，56℃30 分钟即可使病毒灭活。室温下传染性很快丧失，但在 0℃～4℃能存活数周， -70℃以下或冻干后能长期存活。病毒对干燥、日光、紫外线以及乙醚、甲醛、乳酸等化学药物也很敏感。 动物流感病毒通常不感染人，人流感病毒通常不感染动物，但是猪比较例外。猪既可以感染人流感病毒， 也可以感染禽流感病毒，但它们主要感染的还是猪流感病毒。少数动物流感病毒适应人后，可以引起人 流感大流行。 1.结构 流感病毒结构自外而内可分为包膜、基质蛋白以及核心三部分。 核心： 病毒的核心包含了存贮病毒信息的遗传物质以及复制这些信息必须的酶。 流感病毒的遗传物质 是单股负链 RNA。 基质蛋白： 基质蛋白构成了病毒的外壳骨架， 与病毒最外层的包膜紧密结合起到保护病毒核心和维系 病毒空间结构的作用。 包膜：包膜是包裹在基质蛋白之外的一层磷脂双分子层膜，这层膜来源于宿主的细胞膜，成熟的流感 病毒从宿主细胞出芽，将宿主的细胞膜包裹在自己身上之后脱离细胞，去感染下一个目标。包膜中除了 磷脂分子之外，还有两种非常重要的糖蛋白：血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA） 。这两类蛋白突出病毒 体外，长度约为 10 至 40 纳米，被称作刺突。一般一个流感病毒表面会分布有 500 个血凝素刺突和 100 个神经氨酸酶刺突。在甲型流感病毒中血凝素和神经氨酸酶的抗原性会发生变化，这是区分病毒毒株亚 型的依据。 2.分类 人流感病毒分为甲（A） 、乙（B） 、丙（C）三型，是流行性感冒（流感）的病原体。在核蛋白抗原性 的基础上，流感病毒还根据血凝素 HA 和神经氨酸酶 NA 的抗原性分为不同的亚型。如 H1N1、H5N1、 H7N1、H3N2 等。其中甲型流感病毒抗原性易发生变异，多次引起世界性大流行。例如
年的 大流行中，全世界至少有 2000 万～4000 万人死于流感；乙型流感病毒对人类致病性也比较强，但是人们 还没有发现乙型流感病毒引起过世界性大流行；丙型流感病毒只引起人类不明显的或轻微的上呼吸道感 染，很少造成流行。甲型流感病毒于 1933 年分离成功，乙型流感病毒于 1940 年获得，丙型流感病毒直 到 1949 年才成功分离。 3.变异性 变异性是流感多次大规模流行的主要因素。流感病毒变异有抗原性变异、温度敏感性变异、宿主范 围以及对非特异性抑制物敏感性等方面的变异，但最主要的是抗原性变异。抗原性变异与其他病毒不同， 特点是表面抗原 HA 和 NA 易变异。流感病毒表面抗原变异幅度的大小，直接影响到流感规模。若变异 幅度小，属于量变，称为抗原漂移，产生病毒的新株，可引起中小型流行。如果抗原变异幅度大，属于 质变，称为抗原性转变，形成新的亚型，此时人群普遍缺乏对它的免疫力，往往引起较大的流行，甚至 世界性流行。如甲型流感病毒的 HA，NA 容易发生抗原转变，构成 HA，NA 的大部分或全部氨基酸均可 发生改变，出现抗原性完全不同的新亚型（如 H1N1→H2N2、H2N2→H3N2） ，由于人群缺少对变异病毒 株的免疫力，从而引起流感大流行。如果两种不同病毒同时感染同一细胞，则可发生基因重组形成新亚 型。1978 年前苏联流行的甲型流感病毒 H1N1 与香港甲型流感病毒 H3N2 同时感染人则分离出 H3N1 亚 型，这说明自然流行情况下可发生这样的变异。过去一直认为新旧亚型病毒株间的交替是迅速的，一旦新亚型出现，旧亚型就很快消失。但 1997 年夏甲 1 型（H1N1）虽再度出现，却至今尚未能替代甲 3 型 （H3N2） ，而是两者共同流行。直到 1998 年甲 3 型（H3N2）代表株的抗原发生了变异，武汉株被悉尼 株所取代，人们对新株没有免疫力，造成了新的流行。 这些疫病典型的临床症状是急性高热、全身疼痛、显著乏力和呼吸道症状。流感病毒主要通过空气中 的飞沫、易感者与感染者之间的接触或与被污染物品的接触而传播。一般秋冬季节是其高发期。人流感 主要是甲型流感病毒和乙型流感病毒引起的。甲型流感病毒经常发生抗原变异，可以进一步分为 H1N1、 H3N2、H5N1、H7N9 等亚型。 4.主要症状及传播途径 传染源主要是患者，其次为隐性感染者，被感染的动物也可能是一种传染源。主要传播途径是带有流 感病毒的飞沫，经呼吸道进入体内。少数也可经共用手帕、毛巾等间接接触而感染。 病毒传入人群后，传染性强并可迅速蔓延，传播速度和广度与人口密度有关。进入人体的病毒，如果 不为咳嗽反射所清除，或不为机体的特异 IgA 抗体中和及粘膜分泌物中非特异性抑制物灭活，则可感染 少数呼吸道上皮细胞，引起细胞产生空泡、变性并迅速产生子代病毒体扩散至邻近细胞，再重复病毒增 殖周期。 流感病毒侵袭的目标是呼吸道粘膜上皮细胞，偶有侵袭肠粘膜的病例，则会引起胃肠型流感。 流感病毒感染将导致宿主细胞变性、坏死乃至脱落，造成粘膜充血、水肿和分泌物增加，从而产生鼻 塞、流涕、咽喉疼痛、干咳以及其它上呼吸道感染症状，当病毒蔓延至下呼吸道，则可能引起毛细支气 管炎和间质性肺炎。 人群普遍易感，潜伏期长短取决于侵入的病毒量和机体的免疫状态，一般为 1～4 天。起病后患者有 畏寒、头痛、发热、浑身酸痛、乏力、鼻塞、流涕、咽痛及咳嗽等症状。在症状出现的 1～2 天内，随分 泌物排出的病毒量较多，以后则迅速减少。无并发症患者发病后第 3～4 天就开始恢复；如有并发症，则 恢复期延长。流感的特点是发病率高，病死率低，死亡通常由并发细菌性感染所致。常见的细菌有肺炎 链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌等。并发症多见于婴幼儿、老人和慢性病（心血管疾病、慢性 气管炎和糖尿病等）患者。 （四）呼吸道合胞病毒 呼吸道合胞病毒 （RSV） 是一种 RNA 病毒， 属副粘液病毒科。 RSV 在电镜下所见与副流感病毒类似， 病毒颗粒大小约为 150nm，较副流感病毒稍小，为 RNA 病毒，对乙醚敏感，无血球凝集性，在人上皮组 织培养形成特有的合胞，病毒在胞浆内增殖，可见胞浆内包涵体。合胞病毒只有一个血清型，最近分子 生物学方法证明有二个亚型。RSV 是引起小儿病毒性肺炎最常见的病原，可引起间质性肺炎，及毛细支 气管炎。在北京，48%的病毒性肺炎和 58%的毛细支气管炎系由合胞病毒引起（） ；在广州， 小儿肺炎及毛细支气管炎的 31.4%由合胞病毒引起（） ；在美国，20%～25%的婴幼儿肺炎和 50%～75%的毛细支气管炎由合胞病毒引起。 RSV 经空气飞沫和密切接触传播。多见于新生儿和 6 个月以内的婴儿。潜伏期 3～7 日。初期可见 咳嗽、鼻堵塞。约 2/3 的病例有高热，最高可至 41℃，但发热一般不是持续性的，较易由解热药退烧， 高热时间多数为 1～4 天，少数为 5～8 天。约 1/3 病儿中度发热，多持续 1～4 天。多数病例的热程为 4～ 10 天。轻症病例呼吸困难及神经症状不著，中、重症有较明显的呼吸困难、喘憋、口唇青紫、鼻扇及三 凹征，少数重症病例也可并发心力衰竭。胸部听诊多有细小或粗、中罗音，叩诊一般无浊音，少数有过 清音。X 线检查：多数有小点片状阴影，大片状者极为罕见。约 1/3 病儿有不同程度的肺气肿。血象：白 细胞总数一般在（5～15）× 109/L（/mm3）之间，多数在 10× 109/L（10000/mm3）以下。中性 粒细胞多在 70%以下。 三、呼吸道病毒性感染的中医药治疗 病毒感染性疾病在中医体系中属温病、疫病范畴。关于温病、疫病的描述最早见于《黄帝内经》 ；东 汉张仲景所著的《伤寒杂病论》一直被公认是中国传统医学疫病防治的开篇之作；明代吴又可在《温疫 论》中提出戾气说，详论温疫病。中医治疗而是基于病原所引发的人体病变的整体认识，关注邪毒与人体的关系，强调以人为本。但从根本上，中医药治疗病毒病的理法方药与现代医学相吻合，亦有直接与 间接之分，中医临床上直接抑杀病毒之理法常采用祛、解、败、散，间接者则内涵丰富，常采用升阳散 火、甘温除热、益气解表、温阳化浊、补气托毒等理法。由此可见，中医药学与现代医学所研究的对象 都是病人--病原微生物―药物及其相互关系。中医的优势是宏观整体辨证施治，更加注重改善机体被病毒 破坏和干扰的生理状态，提高病人整体生存质量，增强机体抗病力，调节机体生理状态，以形成不利于 病毒复制的内在环境，甚至达成机体与病毒和谐共存的生理病理状态。本部分将分别介绍具有抗呼吸道 病毒作用的中药及中成药。 金银花 【来源】忍冬科植物忍冬 Lonicera japonica Thunb.的干燥花蕾或带初开的花。 【性味归经】甘，寒。归肺，心，胃经。 【功能主治】清热解毒，疏散风热。用于痈肿疔疮，喉痹，丹毒，热毒血痢，风热感冒，温病发热。 【药理作用】 1.抗菌 金银花对金葡菌、链球菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、肺炎球菌、绿脓杆菌、脑膜炎双球菌、结核杆菌 等均有较好的抑制作用, 水浸剂较煎剂好。 2.抗病毒 李永梅等研究了金银花的抗腺病毒作用, 证明金银花提取物能显著增强体外细胞抗腺病毒感染的能 力。阎明等发现复方金银花醇提取物具有抗Ⅰ性单纯疱疹病毒的作用。董杰德等发现金银花水提取物具 有细胞外抑制柯萨奇及埃坷病毒的作用肌病及其它病毒性疾病提供了用药依据。 3.解热、抗炎、免疫作用 对金银花解热,抗炎,免疫等实验研究结果表明, 其提取物对发热有退热作用,对水肿有不同程度的抑 制作用,另外还能明显提高下鼠腹腔巨噬细胞吞噬巨红细胞的吞噬百分率和吞噬指数,从而推断其清热解 毒及治疗感染性疾病的机理主要是影响机体免疫功能。 【用法用量】6～15g。 【常用方剂】 1.金贝痰咳清颗粒 清肺止咳，化痰平喘。适用于痰热阻肺所致的咳嗽，痰黄粘稠，喘息；慢性支气管炎急性发作见上 述证候者。 2.金银花露 清热解毒。用于暑热内犯肺胃所致的中暑、痱疹，疖肿，症见发热口渴、咽喉肿痛、痱疹鲜红、头 部疖肿。 3.金蒲胶囊 清热解毒，消肿止痛，益气化痰。用于晚期胃癌、食管癌等患者痰湿瘀阻及气滞血瘀症。 黄芩 【来源】 始载于《神农本草经》。为唇形科植物黄芩（Scutellaria baicalensis Georgi）的干燥根。又名元 芩、枯芩。 【炮制加工】春、秋二季采挖，除去须根和泥沙，晒后撞去粗皮，晒干。 【性味归经】 苦，寒。归肺、胆、脾、大肠、小肠经。 【功效主治】清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎。用于湿温、暑湿，胸闷呕恶，湿热痞满，泻痢，黄 疸，肺热咳嗽，高热烦渴，血热吐衄，痈肿疮毒，胎动不安。 【药理作用】 1.抗菌、抗病毒作用 对痢疾杆菌、白喉杆菌、绿脓杆菌、葡萄球菌、链球杆菌、肺炎双球菌及脑膜炎球菌等均有抑制作用，其清热解毒作用的实质就是对细菌和病毒等致病原的抑制或杀灭作用。对尖孢镰刀菌和白色念珠菌 也有抑制作用。通过细胞培养发现它可抑制艾滋病病毒(HIV，对人免疫缺陷病毒-1逆转录酶( H IV-1RT ) 的活性。此外，体外实验发现，黄芩根煎剂对流感病毒PR8株、亚洲甲型流感病毒等具有一定的对抗作 用。 2.抗炎作用 黄芩可显著抑制中性粒细胞的化学趋化运动，其中的黄芩素可通过抑制 NF-KB 结合位的活性。 3.清除氧自由基及抗氧化作用 黄芩苷的酚羟基数量较黄芩中其它的有效成分为多，且A环中含有邻二酚结构，因而具有较强的自由 基清除活性。 4.对免疫功能的调节作用 通过观察黄芩苷对小鼠红细胞-C3b受体花环实验，证实黄芩苷对小鼠红细胞- C3b 受体花环形成的 促进作用是该药对红细胞膜上的相应位点的直接作用，可能是通过直接影响红细胞膜上的CR1受体结构 改变所引起。 5.对细菌内毒素的抑制作用 王毅选用了黄芩苷和小牛肺动脉内皮细胞进行研究，结果表明黄芩苷虽不能清除所致的内皮细胞脱 落现象的发生，但能在大程度上保护内皮细胞间的细胞连接，减轻所致的 胞浆疏松，线粒体肿胀和内 质网扩张。 【常用方剂】 1. 黄芩汤 清热止痢, 和中止痛，治疗急性胃肠炎、细菌性痢疾、阿米巴痢疾、胃脘痛、痹证、黄疸、白带、 崩漏等病。 2. 葛根芩连汤 外解表邪, 内清里热, 以达表解里和。治疗外感表证未解，热邪入里，身热下痢。 3. 黄连解毒汤 清热燥湿、解毒等功效。可用于治一切高烧、烦躁及疔疮等证。 4. 黄芩正气胶囊 具有化湿健脾，宽胸消胀的功效，用于治疗脾胃湿盛引起的不思饮食，胃寒腹痛，肮腹胀满，恶心 呕吐，吞酸暖气等症。 夏枯草 【来源】 始载于《神农本草经》 。为唇形科植物夏枯草 Prunella vulgaris L.的干燥果穗。 【性味归经】 辛、苦，寒。归肝、胆经。 【功效主治】 清肝泻火，明目，散结消肿。用于目赤肿痛，目珠夜痛，头痛眩晕，瘰疬，瘿瘤，乳痈， 乳癖，乳房胀痛。 【炮制加工】 夏季果穗呈棕红色时采收。除去杂质，晒干。 【药理作用】 1. 抗病毒作用 夏枯草多糖具有抗疱疹病毒 1 和疱疹病毒 2 作用。夏枯草提纯物还可抑制 HIV-1 在淋巴细胞 MT-4、 单核细胞 U937、外周血单核细胞内的复制。研究发现，夏枯草提取物对 HIV 逆转录过程有抑制作用。 2.抗菌作用 夏枯草水煎剂有广谱抗菌活性，有轻微抗淋球菌作用,对耐药金葡菌敏感,其作用优于盐酸去甲万古霉 素。醇提物中的水溶部分对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、枯草杆菌、青霉和黑曲霉均有 抗菌抑菌作用。 3. 降血糖 夏枯草醇提物可降低正常小鼠和四氧嘧啶糖尿病模型小鼠血糖水平，对抗肾上腺素升高血糖作用，并可改善糖耐量、增加肝糖元合成。 4.抗炎作用 夏枯草对早期炎症反应有显著的抑制作用，其抗炎效应与肾上腺皮质中糖皮质激素合成分泌的加强 有密切关系，对免疫器官影响研究证实，夏枯草除了能抑制炎症反应这样的非特异性免疫机能外，对特 异性免疫机能也表现了相当强的抑制作用。 【用法用量】内服：煎汤，6-15g，大剂量可用至 30g；熬膏或入丸、散。久用：适量，煎水洗或捣敷。 【常用方剂】 1.夏枯草口服液 清火，明目，散结，消肿。用于头痛眩晕，瘰疬，瘿瘤，乳痈肿痛，甲状腺肿大，淋巴结结核，乳 腺增生症，高血压症。 2.夏枯草颗粒 治疗乳腺增生、甲状腺肿大 3.夏枯草胶囊 清火，明目，散结消肿。用于头痛眩晕，高血压症及瘿瘤，瘰疬，乳痈肿痛，甲状腺肿大，淋巴结 结核，乳腺增生症。 大青叶 【来源】 始载于《名医别录》。为十字科植物菘蓝 Isatis indigotica.Fort，入药用其叶。 【炮制加工】除去杂质，抢水洗，切碎，干燥。 【性味归经】苦，寒。归心、胃经。 【功效主治】清热解毒，凉血消斑。用于温病高热，神昏，发斑发疹，痄腮，喉痹，丹毒，痈肿。 【药理作用】 1.抗病毒作用 大青叶对等有抑制感染并有抑制增殖作用。 2.抗菌作用 大青叶类药材具有广谱的抑菌作用。大青叶水煎剂在体外对分别有不同程度的抑菌作用，其中对金 黄色葡萄球菌的抑菌作用最为明显。 3.抗内毒素活性 大青叶性味苦寒，具清热解毒凉血利咽的功效。现代医学关于清热解毒功效的阐释目前主要集中于 以下两点：一是抗细菌内毒素作用；二是抗病原微生物作用，尤其是抗内毒素活性为该类中药的重要特 征。 4.对免疫系统的作用 大青叶水煎剂对小鼠脾淋巴细胞的增殖反应具有上调作用，同时大青叶与 ConA.LPS 协同对小鼠脾 淋巴细胞增殖活性有促进作用，并且能促进小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬功能，推断大青叶的抗炎、抗病毒 作用可能在于调动机体内的其他抗感染功能。大青叶水煎剂通过促进淋巴细胞 IL-2 的分泌可以上调小 鼠免疫功能，同时对巨噬细胞分泌 TNF 致炎效应和免疫病理损伤无明显影响。 【用法用量】9～15g。 【常用方剂】 1.新复方大青叶片 功能主治：清瘟，消炎，解热。用于伤风感冒，发热头痛，鼻流清涕，骨节酸痛。 2.清火片 功能主治：清热泻火，通便。用于咽喉肿痛，牙痛，头目眩晕，口鼻生疮，风火目赤，大便不通。 3.小儿退热口服液 功能主治：清热透表，解毒利咽。主治小儿上呼吸道感染，流行性感冒，流行性腮腺炎引起的发热恶风，或表里俱热，头痛目赤，咽喉肿痛，痄腮，喉痹，舌质红，苔薄或黄，脉浮数或数等病症。其他 感染引起的发热亦可配合使用此药。 4.金莲清热颗粒 功能主治：清热解毒，利咽生津，止咳祛痰。用于流行性感冒、上呼吸道感染，发热，口渴，咽 干，咽痛，咳嗽，痰稠。 5.复方大青叶颗粒 功能主治：清热解毒，祛风解表。用于风热感冒及流感、腮腺炎。 6.治疗手足口病 大青叶 10g，紫草 8g，石膏 15g，板蓝根 10g，野菊花 6g，萆Z 6g，甘草 5g，珍珠粉 3g，）治疗， 总有效率 96.67%，治疗手足口病有较好的疗效，能够缩短病程，减轻症状，预防传变。 7.治疗流行性感冒 大青叶 15g，配以柴胡 15～30g，葛根 15g，黄芩 10g，白芍 10g，羌活 8g，白芷 8g，板蓝根 15g， 石膏 20g，甘草 10g，生姜 3 片，大枣 3 枚。 每日 1 剂，水煎日服 3 次。治疗流行性感冒总有效率为 94.12%。 8.治疗小儿上感发热 大青叶 12g，柴胡、金银花、太子参各 10g，青蒿 6g，竹叶 6g。水煎服，每日 1 剂，日服 2 次。106 例患儿体温均恢复正常，其中服药 1 剂退热者 38 例，2 剂退热者 52 例，3 剂退热者 16 例。 连翘 【来源】始载于《神农本草经》。为木犀科植物连翘 Forsythia suspensa (Thunb.)Vahl 的干燥果实。 【炮制加工】秋季果实初熟尚带绿色时采收，除去杂质，蒸熟，晒干，习称“青翘”；果实熟透时采收， 晒干，除去杂质，习称“老翘”。 【性味归经】 苦，微寒。归肺、心、小肠经。 【功效主治】 清热解毒，消肿散结，疏散风热。用于痈疽，瘰疬，乳痈，丹毒