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靶向CD20和HLA-DR抗体CD20-243 CrossMab对非霍奇金淋巴瘤的治疗.pdf 57页
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靶向CD20和HLA-DR抗体CD20-243 CrossMab对非霍奇金淋巴瘤的治疗
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解放军医学院博士学位论文缩略词表缩写英文全称中文全称Fabfragmentofantigenbinding抗原结合片段LCLightchain轻链Kanakanamycin卡那霉素IgImmunoglobulin免疫球蛋白HLA-DRhumanleukocyteantigenDR人白细胞DR抗原PCRpolymerasechainreaction聚合酶链反应rpmrevolutionsperminute每分钟转数MHCmajorhistocompatibilitycomplex主要组织相容性复合体Fcfragmentcrystallizable可结晶片段BpBasePair碱基对FBSfetalbovineserum胎牛血清FDAFoodandDragAdministration美国食品药品监督管理局FITCFluoresceinisothiocyanate异硫氰酸荧光素Mabmonoclonalantibody单克隆抗体dNTPDeoxyribonucleotideTriphosphate脱氧核糖核苷三磷酸DMSODimethylSulfoxide二甲基亚砜HCHeavychain重链DTTDithiothreitol二硫苏糖醇HRPHorseradishPeroxidase辣根过氧化物酶CLConstantregiononlightchain轻链恒定区KDaKiloDalton千道尔顿ODOpticalDensity光密度值PBSPhosphatebufferedsaline磷酸盐缓冲液CHConstantregiononheavychain重链恒定区BSABovineserumalbumin牛血清白蛋白3万方数据解放军医学院博士学位论文BsAbBispecificantibody双特异性抗体CHOChineseHamsterOvaryCell中国仓鼠卵巢细胞NHLnon-Hodgkinlymphoma非霍奇金淋巴瘤VLVariabledomainoflightchain轻链可变区VHVariabledomainofheavychain重链可变区CD20Celldifferentiation20antigen细胞分化抗原20LMPlow-molecular-weightpeptide低分子量多肽4万方数据解放军医学院博士学位论文作者:谢飞跃学科专业:肿瘤学导师:郭亚军教授靶向CD20和HLA-DR抗体CD20-243CrossMab对非霍奇金淋巴瘤的治疗中文摘要非霍奇金淋巴瘤(NHL)是淋巴系统来源的恶性肿瘤,其中85%来源于B细胞,在我国占整个肿瘤发生的4%。Rituximab是1997年美国FDA第一个批准用于癌症治疗的单克隆抗体(mAb),已经彻底改变了B细胞淋巴瘤的治疗现状,明显地提高了NHL患者的中位生存时间。但是在临床应用中,仍有部分患者对Rituximab的治疗不反应或者产生耐药,因此具有更高特异性和更低免疫原性的抗体是非霍奇金淋巴瘤临床治疗的迫切需要。NHL具有多种形态特征、免疫表型和生物学规律,对治疗产生的反应也各不相同。研究表明,在临床治疗中可通过应用单克隆抗体或双特异性抗体联合治疗来阻断多个靶点,从而实现改进治疗效果的目的。目前,迫切需要设计具有较好抗肿瘤活性的双特异性抗体来有效地治疗非霍奇金淋巴瘤。耐药是治疗肿瘤的难点之一。在肿瘤发生发展的早期阶段往往耐药基因已经开始发生变化,导致caspase依赖的细胞凋亡途径的缺陷,使耐药的肿瘤细胞具有更快的生长速度和更强的存活能力。肿瘤治疗过程中化疗药物往往促使多药耐药基因(MDR)的表达,所以能够促进细胞凋亡并能有效杀伤耐药肿瘤细胞的细胞死亡途径已成为癌症研究人员关注的热点。溶酶体可以被视为肿瘤细胞的一个弱点,可用于选择性地杀死癌细胞,这已被证明是杀死耐药肿瘤细胞并使耐药肿瘤细胞重新对药物敏感的有效途径。研究表明,HLA-DR可作为诱导由溶酶体介导的肿瘤细胞死亡的一种理想的靶标,但HLA-DR在正常细胞中也有表达,于是人们提出了关于临床应用HLA-DR抗体的安全性问题。抗-HLA-DR抗体hL243γ1在治疗淋巴瘤和白血病方面不仅能诱导较强的溶酶体介导的细胞死亡,而且与Rituximab联合应用后5万方数据解放军医学院博士学位论文能够显著增加Rituximab对肿瘤的抗增殖作用。本研究中,我们在crossover和knobs-into-holes技术的基础上,将Rituximab单抗(抗CD20)和hL243Yl单抗(抗HLA-DR)作为亲本抗体,构建了双特异性抗体CD20-243CrossMab,可同时靶向CD20分子和HLA-DR分子,它是结构非常接近天然Y型IgG抗体分子的二价双特异性抗体,并可大量表达于普通哺乳动物细胞瞬时表达系统。为了验证CD20-
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Lexatumumab (also known as ETR2-ST01) is an experimental agonistic
(DR5, APO-2) undergoing clinical trials for the treatment of .
HGS-ETR2 antibodies were generated by HGS through a collaboration with .
, American Medical Association.
for tumors
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