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补体活化与妊娠高血压综合征发病的关系
补体活化与妊娠高血压综合征发病的关系&&
发布时间:&&&作者:上官毕文&黄醒华&王&维&&
补体作为免疫系统的重要组成部分与人类疾病有着密切联系,特别是活化过
程中产生的几种生物学活性片段,如:补体C3a、&C5a、C5b-9&在炎症反应的生理
、病方面起着重要作用[1]。目前,已有学者将活化的补体列为可造成血管
内皮损伤的细胞毒性因子之一[2,3]。现将补体活化与妊娠高血压综合征(妊高
征)间的关系,综述如下。
  一、补体活化及其生物学意义
  补体是存在于人类和脊椎动物体液中的一组具有酶原活性的糖蛋白。人体内补
体活化有两条途径,即经典途径和旁路途径。经典途径由C1q&与免疫复合物结
合而触发,依序为C4、C2、C3、C5~9的活化。此活化过程可受C1抑制物、&C3b灭
活因子等调控蛋白的控制,使反应不会过于激烈和无限制的进行。旁路途径由聚合
IgG、IgA及IgE类抗体及高分子多糖如细菌脂多糖、酵母多糖等激活,与经典途径
不同之处,&在于直接激活C3,然后完成&C5~9的连锁反应。两条途径均可将C3裂
解为C3a和&C3b,并形成两种不同的C5转化酶,裂解C5为C5a&和C5b,C5b与C6、C7
、C8、C9结合,形成C5b-9,即末端补体复合物(terminal&complement&complex,
TCC)。TCC以两种形式存在于体内,一是结合在细胞膜上,称为膜攻击复合物(m
embrane&attack&complex,MAC),一是游离在血浆中与S-蛋白结合,形成&SC5b-
  补体活化的产物C3a&及&C5a&也称为过敏毒素和趋化因子,它们可激活巨噬细胞
、嗜中性粒细胞,并释放血管活性物质如:组织胺、蛋白水解酶、过氧化酶、氧自
由基、前列腺素、白细胞介素等[4,5],使毛细血管扩张,通透性增加,平滑肌
收缩,造成血管局部的炎性反应。SC5b-9可以刺激巨噬细胞和血小板合成血栓素&
A2,亦可引起白细胞介素-1、白细胞介素-6的生成和释放[6,7]&,MAC可在细胞
上形成穿膜孔,影响细胞的通透性和渗透压,导致细胞裂解。当不足以裂解细胞时
,还可诱导产生一些炎性因子,如前列腺素、白三烯和氧自由基等。
  二、补体活化与妊高征的关系
  正常情况下,TCC及C3a、C5a&在体内含量极少甚至不存在,当补体活化异常时
,会出现TCC在组织中的沉积,C3a、C5a、SC5b-9在血液中浓度的增高。目前已知
,有20多种疾病与这些活化产物有关,包括肾性疾病、风湿性疾病、自身免疫病等
  近年来的研究表明,妊高征与补体活化也有十分密切的关系。Haeger等[8,
9]发现,在先兆子痫及先兆子痫合并溶血、肝酶升高、低血小板计数(HELLP)综
合征患者中,分娩时血浆&C3a、C5a、SC5b-9的浓度显著高于对照组,分娩后1~7
&d逐渐降至正常。他们还对7例先兆子痫患者妊娠期间分不同孕周测定上述3项指标
,未见明显异常。认为补体活化产物不能作为预测先兆子痫的指标。Petrucco&等
[10]对11例先兆子痫患者进行肾活组织检查,发现肾小球及入球、出球小动脉内
有过量的补体、IgG、IgM沉积,认为免疫机理在妊高征患者的肾损害中发挥作用。
Tedesco等[11]用免疫组化技术对13例足月正常孕妇和15例中、重度妊高征患者
的胎盘进行TCC的观察,发现TCC集中存在于基板的蜕膜、绒毛膜和绒毛的基质及血
管壁内皮下,且妊高征患者胎盘内检出的&TCC含量明显高于对照组。尹利荣等[1
2]研究表明,重度妊高征患者的子宫胎盘床、胎盘血管壁IgG、IgA、IgM和C1q的
阳性表达率明显高于对照组,其胎盘免疫复合物和补体沉积处多可见血管内膜增厚
、管腔狭窄、纤维素样坏死和急性动脉粥样化病变。郑英茹等[13]研究发现,妊
高征患者外周血和胎盘后血中补体&C1q含量下降,B因子和C1抑制物水平升高,外
周血循环内皮细胞的数量明显增高,认为补体活化的两种途径及补体调节蛋白都参
与了妊高征的发生和发展过程,且补体活化与血管内皮细胞损伤有关。上官毕文等
[14]对妊高征患者及具有潜在妊高征危险因素的患者进行血浆SC5b-9的测定,发
现其含量和异常率均明显高于对照组,且比纤维结合蛋白更敏感、更能较早地出现
在血浆中,认为SC5b-9的存在可能与血管内皮细胞损伤有密切关系。以上这些研究
均表明,妊高征时机体确实存在着过度的补体活化,这也许就是妊高征发病的机理
  三、妊高征中补体活化产物的作用机制
  研究表明,妊高征患者肝、肾、胎盘的血管壁及滋养层的基底膜有过量的免疫
复合物沉积[10,12,15],正常状态下,免疫复合物在体内的形成是一种生理性
的防御机能,形成的复合物易被吞噬细胞清除。但在某种特定条件下,如妊娠时,
机体免疫功能失调,导致诸如滋养层膜抗原、胎儿红细胞抗原等进入母体循环,产
生抗体;或者因某些自身成分的变异,产生诸如抗心磷脂抗体、抗血管内皮抗体等
自身抗体,这些抗原抗体形成中等大小、可溶性的复合物,不易被机体清除,并可
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不稳定型心绞痛病人血管性血友病因子与可溶性补体激活产物的变化
编辑:gdyjs
&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 作者:刘成玉 刘雪丽 姜忠信 【关键词】& 心绞痛,不稳定型;Von,Willerbrand因子;补体膜攻击复合物   [摘要]目的 探讨不稳定型心绞痛(UA)病人血管性血友病因子(VWF)与可溶性补体激活产物(sC5b-9)水平变化及其与心肌缺血的关系。方法 采用酶联免疫吸附法(ELISA),对61例健康人(对照组)和82例UA(自发性心绞痛30例,心肌梗死后心绞痛28例,恶化型心绞痛24例)病人血浆VWF、sC5b-9浓度的变化进行了检测。结果 UA病人血浆VWF、sC5b-9浓度明显高于对照组,差异有极显著性( t′=15.277~26.210,P &0.001);心绞痛发作时VWF、sC5b-9浓度增高较缓解后更明显( t′=24.462、5.902,P &0.001);心绞痛发作时和缓解后sC5b-9与VWF浓度呈正相关( r=0.804、0.782,P &0.001);不同类型的心绞痛发作时和缓解后sC5b-9、VWF浓度差异亦具有显著性( F=21.708~152.410,q=3.917~25.630,P &0.01);自发性心绞痛病人各指标增高较心肌梗死后和恶化型心绞痛更明显。结论 急性心肌缺血与VWF和sC5b-9异常有一定关系。   [关键词] 心绞痛,不稳定型;Von Willerbrand因子;补体膜攻击复合物   [ABSTRACT]ObjectiveTo explore the changes of Von Willebrand factor (VWF) and complement activation component (sC5b-9),and the correlation of VWF and sC5b-9 with acute myocardial ischemia. MethodsUsing enzyme linked immunosor-bent assay (ELISA),the changes of VWF and sC5b-9 were measured in 82 patients with unstable angina (UA), i.e. spontaneous angina (30 cases), post-infarction angina (28), and progressive angina (24) , as well as in 61 healthy controls. ResultsThe levels of VWF and sC5b-9 were significantly higher in UA patients than those in controls ( t′=15.277-26.210,P &0.001). The increase of VWF and sC5b-9 during the attack were more obvious than those in remission ( t′=24.462,5.902;P &0.001). VWF correlated positively with sC5b-9 ( r=0.804,0.782;P &0.001). In different types of angina, there were significant differences be-tween VWF and sC5b-9 during angina attack and remission ( F=21.708-152.410,q=3.917-25.630,P &0.01),and increase of all the markers in spontaneous angina were more obvious than those in progressive and post-infarction angina. ConclusionAcute myocardial ischemia has definite relation with abnormal VWF and sC5b-9.&   [KEY WORDS]angina, Von W complement membrane attack complex   不稳定型心绞痛(UA)是一种急性冠状动脉综合征(ACS),是急性心肌缺血的主要类型之一,也是心源性猝死和急性心肌梗死的前期发展阶段。其发生与炎症反应所致的冠状动脉粥样硬化斑块破裂、冠状动脉痉挛、细胞黏附分子表达和细胞流变性异常有关[1~3],也与血管内皮细胞损伤有关[4]。我们于2004年9月~2005年6月,检测了82例UA病人心绞痛发作和缓解后24 h的血清补体激活产物(sC5b-9)与血管性血友病因子(VWF)水平的变化,旨在探讨血管内皮细胞损伤与补体激活之间的关系,及其与心肌缺血发生的关系,为研究UA发生 机制提供实验和理论依据。   1 对象与方法   1.1 一般资料&   1.1.1UA组 根据WHO诊断标准和我国冠心病分类标准,选择冠心病UA病人82例,男44例,女38例;年龄60~79岁,平均(68.0±6.8)岁。82例病人中,自发性心绞痛30例,心肌梗死后心绞痛28例,恶化型心绞痛24例。自发性心绞痛多为静息时发作,发作时心电图有短暂ST段压低或抬高;心肌梗死后心绞痛为心肌梗死后1个月内出现的心绞痛;初发型心绞痛为近1个月内发生的心绞痛。82例病人全部行冠状动脉造影检查,冠状动脉狭窄程度≥50%者52例,所有病人均无高血压。   1.1.2对照组 选择同期无心、脑、肝、肾、内分泌疾病的健康人61例,男38例,女23例;年龄61~73岁,平均(66.5±6.2)岁。      1.2 检测方法 分别于UA病人心绞痛发作时和缓解后24 h采集肘静脉血5 mL(其中2.5 mL EDTA-2Na抗凝, 2.5 mL不抗凝 )。对照组于清晨空腹采集肘静脉血(处理与UA组相同),分别分离血清、血浆用于检测sC5b-9和VWF浓度变化。血浆sC5b-9、VWF浓度测定均采用ELISA法,试剂盒由丹麦DaKo公司和上海太阳生物技术公司提供。   1.3 统计学处理 检测结果以 x±s表示,两组间比较采用t 检验,多组比较采用方差分析;相关关系采用直线相关分析。   2 结果   2.1UA病人心绞痛发作时和缓解后sC5b-9、VWF浓度变化 UA病人心绞痛发作时和缓解后sC5b-9、VWF浓度较对照组明显增高( t′=15.277~26.210,P &0.001),且心绞痛发作时各指标增高较缓解后更明显( t′=24.462、5.902,P &0.01)。不同类型心绞痛病人心绞痛发作时和缓解后sC5b-9、VWF浓度之间比较差异亦具有显著性( F=21.708~152.410, q= 3.917~25.630,P &0.001),且自发性心绞痛病人各指标增高较心肌梗死后心绞痛和恶化型心绞痛病人更明显。见表1。   表1 UA病人心绞痛发作时和缓解后sC5b-9、VWF浓度变化(略) 2.2UA病人心绞痛发作时和缓解后sC5b-9与VWF的关系 UA病人心绞痛发作时和缓解后sC5b-9与 VWF浓度呈正相关( r=0.804、0.782,P &0.001)。   3 讨论&   本文结果显示,UA病人血浆sC5b-9与VWF浓度均明显增高,且心绞痛发作时与缓解后24 h的sC5b-9、VWF浓度变化的差异具有显著性,提示血管内皮细胞损伤、补体激活参与了冠心病心绞痛的发生与发展,且sC5b-9、VWF变化与心绞痛的类型有关[5]。本文结果显示,UA病人发作时和缓解后VWF明显高于对照组,且不同类型心绞痛病人发作时和缓解后VWF之间比较差异亦具有显著性,且发作时VWF明显高于缓解后,提示心绞痛发作与VWF增高有关。VWF是血管内皮细胞损伤的一种分子标志物,血管内皮细胞损伤时,VWF增高。VWF增高有利于血小板的黏附与聚集,且其作为桥梁分别黏附于血管胶原纤维及血小板膜上的糖蛋白受体(GPⅠb),促进血小板黏附及动脉粥样硬化形成[6],引起心肌缺血和导致心绞痛发作。补体系统激活后C5~C9形成末端补体复合物,其中结合在细胞膜上的称为膜攻击复合物,存在于血清中的称为sC5b-9。研究结果表明,UA病人血清sC5b-9浓度明显增高,并与预后有关,且动脉粥样硬化斑块中亦有大量sC5b-9沉积[7,8]。本文结果显示,UA病人血清sC5b-9浓度明显增高,且发作时较缓解后增高更明显,表明sC5b-9浓度增高参与了心绞痛的发生与发展。UA病人血清sC5b-9浓度增高与其抑制物CD59减少、CRP水平增高有关[7]。血清sC5b-9浓度增高可引起血管内皮细胞损伤,以及激活淋巴细胞产生细胞因子,共同引起冠状动脉血栓的形成,参与了急性冠状动脉综合征的发生。本文结果显示,UA病人发作时和缓解后血浆sC5b-9与VWF呈正相关,提示sC5b-9与VWF相互作用,形成恶性循环,导致冠状动脉血栓形成,参与冠心病心绞痛的发生与发展。
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补体活化与妊娠高血压综合征发病的关系
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补体免疫系统的组成与人类疾病有着密切,是活化过程中产生的几种生物学活性片段,如:补体C3a、 C5a、C5b-9 在炎症反应的生理、病理学起着作用[1]。,已有学者将活化的补体列为可血管内皮损伤的细胞毒性因子[2,3]。现将补体活化与妊娠高血压综合征(妊高征)间的关系,综述如下。
  一、补体活化及其生物学意义
  补体是于人类和脊椎动物体液中的一组酶原活性的糖蛋白。人体内补体系统活化有两条途径,即经典途径和旁路途径。经典途径由C1q 与免疫复合物结合而触发,依序为C4、C2、C3、C5~9的活化。此活化过程可受C1抑制物、 C3b灭活因子等调控蛋白的控制,使反应不会过于激烈和无限制的。旁路途径由聚合IgG、IgA及IgE类抗体及高分子多糖如细菌脂多糖、酵母多糖等激活,与经典途径不同之处, 在于直接激活C3,然后 C5~9的连锁反应。两条途径均可将C3裂解为C3a和 C3b,并两种不同的C5转化酶,裂解C5为C5a 和C5b,C5b与C6、C7、C8、C9,C5b-9,即末端补体复合物(terminal complement complex,TCC)。TCC以两种于体内,在细胞膜上,称为膜攻击复合物(membrane attack complex,MAC),游离在血浆中与S-蛋白, SC5b-9。  补体活化的产物C3a 及 C5a 也称为过敏毒素和趋化因子,它们可激活巨噬细胞、嗜中性粒细胞,并释放血管活性物质如:组织胺、蛋白水解酶、过氧化酶、氧自由基、前列腺素、白细胞介素等[4,5],使毛细血管扩张,通透性,平滑肌收缩,血管局部的炎性反应。SC5b-9可以刺激巨噬细胞和血小板合成血栓素 A2,亦可引起白细胞介素-1、白细胞介素-6的生成和释放[6,7] ,MAC可在细胞上穿膜孔,细胞的通透性和渗透压,细胞裂解。当以裂解细胞时,还可诱导产生炎性因子,如前列腺素、白三烯和氧自由基等。
  二、补体活化与妊高征的关系
  情况下,TCC及C3a、C5a 在体内含量极少甚至不,当补体活化异常时,会TCC在组织中的沉积,C3a、C5a、SC5b-9在血液中浓度的增高。已知,有20多种疾病与活化产物,包括肾性疾病、风湿性疾病、自身免疫病等。  近年来的表明,妊高征与补体活化也有密切的关系。Haeger等[8,9],在先兆子痫及先兆子痫合并溶血、肝酶升高、低血小板计数(HELLP)综合征患者中,分娩时血浆 C3a、C5a、SC5b-9的浓度高于对照组,分娩后1~7 d逐渐降至。还对7例先兆子痫患者妊娠期间分不同孕周测定上述3项指标,未见异常。补体活化产物预测先兆子痫的指标。Petrucco 等[10]对11例先兆子痫患者肾活组织检查,肾小球及入球、出球小动脉内有过量的补体、IgG、IgM沉积,免疫机理在妊高征患者的肾损害中作用。Tedesco等[11]用免疫组化技术对13例足月孕妇和15例中、重度妊高征患者的胎盘TCC的观察,TCC于基板的蜕膜、绒毛膜和绒毛的基质及血管壁内皮下,且妊高征患者胎盘内检出的 TCC含量高于对照组。尹利荣等[12]表明,重度妊高征患者的子宫胎盘床、胎盘血管壁IgG、IgA、IgM和C1q的阳性表达率高于对照组,其胎盘免疫复合物和补体沉积处多可见血管内膜增厚、管腔狭窄、纤维素样坏死和急性动脉粥样化病变。郑英茹等[13],妊高征患者外周血和胎盘后血中补体 C1q含量下降,B因子和C1抑制物升高,外周血循环内皮细胞的增高,补体活化的两种途径及补体调节蛋白都参与了妊高征的和发展过程,且补体活化与血管内皮细胞损伤。上官毕文等[14]对妊高征患者及潜在妊高征危险因素的患者血浆SC5b-9的测定,发本新闻共3页,当前在第1页
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> 急性脑梗死患者血浆补体***成分动态变化的研究
急性脑梗死患者血浆补体***成分动态变化的研究
中华神经科杂志 1999年第5期第32卷 论著摘要
作者:于义英 刘成玉 陈保东
单位:于义英 陈保东 266033 青岛市第二人民医院神经内科;刘成玉 青岛医学院内科诊断学教研室
  我们检测了68例急性脑梗死患者急性期和恢复期血浆补体活化片段(sC5b-9)浓度的变化,以探讨其动态变化的意义。现将结果报道如下。
  资料与方法:(1)急性脑梗死组:选择1996年12月~1997年5月在我院住院、发病3~30天的脑梗死患者68例,男43例,女25例,年龄34~76岁,平均58岁。所有患者均符合全国第二次脑血管疾病学术会议修订的诊断标准,均经头颅CT或MRI确诊。68例患者中,有并发症(颅内压增高、泌尿系统和呼吸系统感染、消化道出血)者36例,无并发症者32例;(2)脑出血组:选择经头颅CT或MRI确诊的脑出血患者42例,男28例,女14例,年龄46~72岁,平均58岁。除外炎症、肿瘤和自身免疫性疾病者;(3)对照组:选择同期无心、脑、血管病、肾脏及肝脏和内分泌系统疾病的健康人60名,男37名,女23名,年龄?41~66岁,平均56岁。
  对照组和脑出血患者于清晨采集肘静脉血5 ml(EDTA-2Na抗凝)。急性脑梗死患者分别于发病第3、7、15天(急性期),21、30天(恢复期)内采集肘静脉血5 ml(EDTA-2Na抗凝),分离血浆用于检测sC5b-9浓度的变化。采用ELISA法检测血浆sC5b-9浓度,药盒由华美公司提供。
  结果:急性脑梗死患者发病第3、7、15天血浆sC5b-9浓度分别为(μg/L)986±89、725±72、614±55,明显高于对照组(356±42)和脑出血患者(496±51)(t=7.919~10.260,P<0.001)。随着发病时间的延长,血浆sC5b-9浓度逐渐降低,发病第3、7、15、21、30天sC5b-9比较,差异均有极显著意义(F=14.108~22.043,q=9.408~15.379,P<0.001)。有并发症者sC5b-9浓度(1025±85)明显高于无并发症者(785±77)(t=?10.642,P<0.001)。
  讨论:补体系统活化后C5~C9形成末端补体复合物(TCC),其结合在细胞膜上的称为膜攻击复合物(MAC),存在于血浆中的为sC5b-9。研究结果表明,补体系统***成分参与了脑梗死时的再灌注损伤。本组结果显示,急性脑梗死患者血浆sC5b-9浓度明显增高,随着病程进展,sC5b-9逐渐降低,且有并发症者sC5b-9明显高于无并发症者。提示sC5b-9参与了脑梗死的发生与发展,并且与病变严重程度和预后有关。急性脑梗死患者血浆sC5b-9浓度增高与其抑制物CD59减少有关。但sC5b-9增高在急性脑梗死发生与发展中的作用尚不完全清楚。可能有以下机制:(1)sC5b-9浓度增高,直接作用于脑细胞,破坏细胞膜,引起脑细胞损伤与坏死;(2)sC5b-9浓度增高,可引起脑细胞内Ca2+浓度增高和***Ca2+依赖性磷脂酶,增加ATP酶的敏感性及线粒体氧化磷酸化的损伤,引起脑细胞损伤与坏死;(3)sC5b-9浓度增高,可引起微血管收缩,造成脑组织微循环障碍,引起脑细胞损伤和坏死;(4)sC5b-9浓度增高,可引起白细胞、血小板***和白细胞CD18表达、sICAM-1、sVCAM-1浓度增加,导致白细胞和血小板粘附聚集,阻塞脑组织微血管,产生自由基和血管活性物质等,直接或间接破坏脑组织,引起脑神经元缺血、缺氧加重,甚至坏死。
(收稿:  修回:)
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