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亲历长沙保卫战的廉江抗战老兵谭学坚
年愈九旬的老人，军礼却依然是那么的标准、那么的有力。
　　碧海银沙网讯（图文/江伟智 陈侃如 编辑/文 和 棱 枫）“曾闯血雨与腥风，舍命为国驱日寇。七十余年藏心中，今朝重温英雄梦！”他，曾参加过长沙大会战、衡阳保卫战、桂林保卫战。他，从战火纷飞走过来，但70多年来，却没有人知道他曾是保家卫国的战士。他，就是廉江市高桥镇谭福村92岁的抗战老兵――谭学坚。
　　听说志愿者要来寻访慰问，谭老彻夜未眠，看到志愿者到来，他激动得不停地向我们行军礼。年愈九旬的老人，军礼却依然是那么的标准、那么的有力。从他坚毅的眼神，挺直的腰板，不难看到他当年的勇敢、倔强和英武。
谭老拿起牌匾久久地读着“抗战老兵，卫国勇士”这八个字时，眼角里不停地闪烁着泪花
谭老拿着门牌匾一边敬礼一边笑得很开心
　　6月6日，湛江民革三位志愿者长途跋涉从湛江来到偏僻的小乡村。一坐下来，老人的思绪已经飘到70年前，开始滔滔不绝地回忆起那段令他一生难忘的岁月和跌宕的人生经历……
　　1941年2月，时年18岁风华正茂、稚气未脱的谭学坚跟村中大叔去合浦应征宪兵。主考官见他年少机灵，又读过几年私塾，略有文化，便欣然破例招录，编入了宪兵五团二营四连一排一班，配属张发奎的国民革命军第四战区，到桂林军事训练。
　　1941年8月，日军对长沙猛烈进攻。全城被烧，战事告急，他所在部队接到命令前往长沙参加第二次长沙大会战，协助国军打击日寇，维持军纪。“长江河面上的汽船、火船、电船、香油船被敌机轰炸，人死如鱼虾……”谭老回忆起惨烈的长沙大会战。
谭学坚老兵滔滔不绝地回忆起那段令他一生难忘的岁月和跌宕的人生经历
谭老用红纸书写当年的经历
　　1944年6月长沙沦陷，谭老随部队退守衡阳，参与著名的“衡阳保卫战”，一路被日军追杀退到桂林。11月，桂林失守时，尸体遍地，臭气熏天，惨不忍睹。之后，他继续跟随宪兵五团辗转全州、兴安、柳州、河池、贵阳、安顺、百色等地，经历了枪林炮雨，九死一生。
　　1945年8月初的一天。 “日本仔投降了！消息传来，大家非常兴奋。长官用奶粉，糖果慰劳我们。街上有民众放炮庆祝，我们被这种气氛感染，虽然执勤维持秩序很辛苦，但很开心。”谭老说。“长官慰劳我，我当时为未能为国家作出很大贡献而感到惭愧！”
　　抗战胜利后，因受炮弹影响致半聋，他被安排退伍返家，一生务农，过着清贫的生活。因特定的历史原因，1950年镇压反革命和文革历次运动而常遭批斗并劳改。
　　谭老说：“几十年来，从来不敢和别人提起那段经历，但是我并未淡忘。我趁大脑还有记忆，手还能写字，我就把这段经历写下来，留给后人，不能忘记。”谭老向我们展示他写在红纸上的经历，真是字字工整，入木三分，令在场的每一位肃然起敬。
湛江民革志愿者长途跋涉寻访经历长沙大会战的老兵谭学坚
　　谭老的心态一直很好，虽然经历了很多委屈，吃了很多苦头，但他已将名利看得很淡。他说：“烦恼皆因强出头，是非皆因多开口。”数十年来，正是由于他的豁达、淡然，才能够活到今天。尽管如此，能得到社会的认可始终是他心中磨灭不了的夙愿。
　　临走时，志愿者们为谭老披上红绶带，扣上纪念章。他拿起牌匾久久地读着“抗战老兵，卫国勇士”这八个字时，眼角里不停地闪烁着泪花。这是一份迟来的认可和关爱！来得很迟，但至少在老人有生之年来了……看着老人激动万分的神情，我们的心中满是愧疚与感伤。
　　辞别了谭老，天下着小雨，他执意要在雨中送我们上车，并不停地向我们敬礼。在徐徐开动的车里，回望不断向我们挥手敬礼的谭老，我们看到的不单有饱经沧桑的战火洗礼、岁月变迁的斑驳，更有时间磨灭不了的军人的傲骨挺立。
　　今年是抗战胜利七十周年，我们不能忘记那些浴血奋战的先烈，更不能忘记那些九死一生幸存下来的老兵。寻找抗战老兵、善待抗战老兵可以被视为我们对待历史的一种标杆。他们再也等不起一个五年十年，莫让历史无声湮灭，莫让英魂一生留憾，莫让中华魂从此消亡！行动起来吧，让我们携起手来，一起给老兵献上我们的敬慕，伸出我们的援助之手，让那些活着的、处在困难中的抗战老兵，在大家的关爱之中走完他们人生的最后道路……
(06-09 10:50)
(06-09 13:27)
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电视剧热播榜向左向右偶像言情都市古装喜剧01更新至11集9.30220集全8.00332集全8.70420集全7.90544集全9.30620集全8.90730集全8.50852集全8.90924集全8.8105集全8.2FDA临床试验的一般流程是怎样的，每一期临床试验大致需要耗时多久、分别经历怎样的过程？
以及请问一下是否有通过了三期试验但最终没能上市的先例存在？若存在的话原因是什么？
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简单举些栗子补充一下 的回答。随手拖G家orientation里的图，Phase I是10-100人，Phase II 几百人，Phase III 几百到几千人。死于三期临床的药物数不胜数，比较少见主要是一来除了该研发团队外不会有人特别关心，二来这种试验阶段的药物往往只有一个公司内部的代号，都还没有正式的名字，所以更没人知道了……例如2013年罗氏年报说今年会进入后期研发（基本上都是三期）的叫的都是什么anti-CD79b ADC，pan-PI3Ki，beta-sparing PI3Ki啥的，也就我自己用过的anti-PDL1这样的记得住，别的不特别去关注的人记得住才怪……三期失败的例子很多，别的不提，光我记得的，去年G家自己就至少有一个三期失败的，今年三月又有一个，而且这个是二期时数据很好预测七成以上成功率的一款。这里小小反对一下楼上的观点，三期临床试验结果是会公布的，例如这个和这个。进行中的三期临床试验可以在这里或者各个研发机构的网站上例如这里和这里找。一般来说，临床数据是会分享给第三方机构的，例如你可以在这里申请。包括罗氏近期遇到的关于Tamiflu的质疑论文也是基于罗氏提供的临床试验报告（CSR）里的数据的。前几天发的内部声明里指出77份中只有20分被用来证明该质疑的论点，所以公布的数据怎么用又是另外一回事了。。。三期临床试验成功但是FDA审批没过的也有，但是一般会拿回去重新完善试验，然后重新送审，毕竟能走到三期的药物前期投入已经太大了，不弄出点什么实在是对不起投资人。三期临床上市后还会有四期临床。所以就会出现那些FDA审过，上市开卖了然后因为各种原因被召回的这种悲催事儿。最近几年比较著名的就是2000年时通过的第一款ADC（antibody-drug conjugate）Gemtuzumab ozogamicin，target CD33，被用于治疗急性粒细胞性白血病。辉瑞从Mylotarg手上买下来后，在2010年时被FDA因为四期临床显示患者死亡率上升并且与现有治疗方案无显著差别下市。（具体请戳wiki）比较受瞩目的原因除了只卖了10年就被叫停比较悲催以外，也因为ADC是一直被看好的一种思路，尤其是除了这款以外，直到2011年才审过了第二个ADC类单抗药，Seattle Genetics研发的Adcetris（Brentuximab Vedotin），target CD30，用于治疗复发性的何杰金淋巴瘤和变性大细胞淋巴瘤。加上2013年Genentech-Roche出的在Herceptin上联接小分子药物的第三款ADC，Kadcyla (Trastuzumab emtansine)，ADC重新变成研究热门。简单来说，药物研发临床试验的过程大概是这样的，比方说对于小A，你会用各种方式组合出一大群小B去和她配对，你要先找到小A最喜欢在一起的几个小伙伴比方说B1，B2，B3。然后你要把这几个小B拿去给小老鼠或者小兔子先吃一下，然后你发现B1吃了小老鼠立马死了，B2吃了还是病怏怏的，B3吃了立马活蹦乱跳的。于是你放弃了B1B2，把B3拿去给几个人吃一下下，看看他们能吃多少，吃到多少就不行了 - 这就是一期。假如效果不错，发现吃个大概几克都没事，就可以开始给病人吃了。于是进入二期，幸运的话，这些病人吃了发现不错有一定效果，又没有什么太严重的不良反应，就可以进入第三期了。第三期会同时比较现有治疗方案，更严格的控制试验对照组（双盲）、扩大实验范围（各年龄层等），假如目标试验品比现有效果好，无严重不良反应。那么就可以准备BLA送审了。研发过程以FDA审批通过为阶段性胜利，因为这意味着可以开始产生利润了，后续的例如增加适应症、在其他国家上市等主要是为了扩大市场和销量，已经和R&D关系不大了。一款生物制药从立项到FDA过审大约需要5-12年，普遍认为原研药平均在10年左右其中preclinical大约2-3年，一期二期3-5年，三期2-3年。要看具体情况，每种molecule都很有个性，很难说。小分子药物和仿制药，但是普遍来说仿制药研发周期会短很多也比较容易过审，FDA对仿制药有另外一套规定，我不是很了解……所以说三期临床其实只代表一个研发阶段，这个阶段主要关注的是药物的疗效和病患的反应，而这些数据需要有足够规模的实验对象才能够获取可靠的数据。它也并不是一次单独的实验，很有可能包含了多个实验周期、不同的参照对比组。试验过程会由第三方提供反馈，研发团队随时应对不同的实验结果。基本上来说，任何情况都是可能的。一般Phase III会被看成一款产品的分水岭，进入三期以后，不但临床试验本身需要花费大量的人力物力去进行跟踪调查，另一方面，因为需要的药量同时成倍增加，本身的生产环节也面临更大的风险，需要更严格的监控和抽样分析等确保产品质量上达到一致。所以一般三期临床的预算会比前面所有加起来花的钱还要多很多倍。一个很多人可能会忽略的方面就是，很多情况下研发团队的生产能力其实是有限的，往往并不是研发团队本身不想扩大实验规模。我想做过research的人应该都会有“跑17小时而不跑10小时的原因其实是这样就可以放一个晚上回来第二天早上继续”，“选ABCD而不是EFGH的原因其实是我手边刚好就有ABCD”这样的经历吧。。。默默爬走……
我目前在波士顿附近一家CRO（clinical research organizarion）做数据处理和分析，来讲讲医疗器械临床实验的流程吧。我猜题主想问的是在美国从事临床试验的流程，而不是FDA审批的流程。打个比方，临床试验是做作业，FDA审批是教授打分，两件事情有相当的相关性，但临床试验更加多变，而FDA审批更加程序化。我参与过的临床试验基本都是二期到四期的。医疗器械因为经常需要植入病人身体中，所以很少做第一期试验。其实在工作中我们很少会说几期，而是关键性的（pivotal）还是非关键性的（non-pivotal）。通常第三期临床试验是关键性的，临床试验结果将会提交监管机构审批，决定该医疗器械是否能够上市。我参与过大大小小7、8个临床试验了，最少的就只有不到10个人（Enrollment），最多的有500人。后续观察期（Follow-up Visits）长短也不一样，短的6个月，长的有5年的。所以在医疗器械行业，整个临床期的长短（从临床试验设计到临床试验数据提交FDA）取决于参与临床的人数和后续观察期长短。当然，递交给FDA的申请是PMA（市场上无类似产品）还是510K（市场上有类似产品）对于临床期的影响也是很大的。举两个例子：一个200人参与的、后续观察期在2年的治疗脊柱断裂的临床试验PMA花费了4年时间；另外一个500人参与的、后续观察期在一年半的治疗糖尿病的临床试验PMA预计要5-6年时间。然后解释下之前回答中用到的临床试验的名词吧。“对照组”：临床试验一般会将所有参与的病人分为两组，一组采用将会提交审批的药物或者器械，另外一组采用安慰剂（Placebo）或者不采取治疗（Sham）。将两组的试验结果相比较，看新的治疗方案在有效性和安全性上是否有提高。“双盲”：Double-blinding，参与临床的医生和病人都不知道关于临床试验的重要信息，比如病人分组、手术中使用的器械，以减少临床试验过程中的偏见。药物和器械的临床试验过程一些不同，但整个流程大体上是一样的。CRO一般会有几个大的部门：Strategy：和厂商讨论产品通过FDA审批的可能性，采取哪种方式申请（PMA或510K），protocol有哪些需要如何修改等等关于整个临床试验的宏观设计。Biometrics：具体又可以分为Data Management，SAS Programming和Bio-statistics，分别是医疗数据库构建和数据收集、初步处理，数据制表和统计分析。我做了两年半的医疗数据库管理和一年的SAS编程。Safety：主要应对临床试验中的不良反应，以及DMC，CEC等独立第三方机构对于临床试验过程的审查。Clinical：临床试验的核心部门，负责联系医院、监测临床试验执行情况、协助医院完成数据录入。一般整个项目的PM就来自于这个部门。Regulatory：负责应付监管机构，主要是FDA。Quality：维护公司内部的质量系统，跟踪各种内部培训，以及主导内外部审计。Business：客户关系、市场营销。第一次在知乎上回答，如果有具体问题也欢迎问我。
FDA是不做临床试验的，它只负责审批。当然想要通过审批，肯定要按他的规矩来，包括提供所有的临床试验的数据和设计（包括动物试验数据）以及和药物相关的资料（合成方法，过程，化学性质，等等），必须有一个review board随时监控进程确保符合道德，诸如此类。如果临床试验设计的不好，影响FDA认为药物的有效性和安全性值得怀疑，那肯定是也是不会批的，会打回来让药厂继续作试验。一般来讲Phase 1 是给几十个健康志愿者吃，主要看安全性（因为健康人嘛本来就没毛病），好决定合适的剂量（就是说吃多少一般人能承受）。一般是分成几个小组，第一组吃比较低的剂量，然后下一组增加，看有什么毒性反应。Phase 2也是小样本，一般少于100人，不过是给患有药物打算治疗的病症的病人吃，主要是看有效没有效，以及最佳剂量是多少。Phase 3就是大规模的临床试验了，一般是有对照组的双盲的RCT，多中心，大样本。这个部分最费钱，耗时也比较长。这就是在送审之前需要完成的部分。审批的时间倒是不长，半年到10个月吧。但是实际的临床试验一般都要做上好几年。平均长度可以参见英文wiki的配图。至于完成了三期没有上市的，这个我没听说过，不过这样的药我也不会知道因为根本没上市也就不会发出资料来让大家知道吧……要说有没有可能那是有可能的，比如刚好药厂倒闭了之类。准备这个审批过程以及临床试验可是砸了很多钱的，所以如果不是有什么要命的理由，药厂不可能会放弃完成最后一步：上市然后把投入转化成利润的机会。就算它自己做不来也会卖给别的药厂去做的。另外可以参考：
过了三期在市场药监时发生联合用药毒性或者新不良反应真是很痛心的事
mark，占坑，明天开完会来作答。完成了三期试验但最终没能上市的先例有很多，很不幸我们公司也有。故事比较多，事故也比较多。先转载一个新闻吧。过了三期临床也没上市的：“辉瑞吸入式胰岛素Exubera前景不妙辉瑞投资吸入式胰岛素Exubera导致盈利下降日，全球最大的制药企业辉瑞公司Pfizer（NYSE: PFE）公布了今年第三季度财政报告，销售额从去年同期的123亿美元下降2%至120亿美元。净盈利从去年第三季度的33.6亿美元或46美分/股下降至7.61亿美元或11美分/股，盈利大幅度下降主要由于收购吸入型胰岛素Exubera，如果刨除这些费用，盈利为58美分/股。2006年，辉瑞公司从法国制药企业赛诺菲-安万特（NYSE：SNY）手中买进了吸入型胰岛素Exubera，也是世界上第一个非注射胰岛素，耗资14亿美元。但是，上个季度Exubera全球销售额仅仅400美元，令辉瑞伤心欲绝，打算放弃对Exubera的市场开发。公司制药业务下降4%销售额为110亿美元，而动物健康产品销售增长了13%达到6.36亿美元。药物销售下降主要是仿制药的竞争，辉瑞已经在1月份宣布裁员10000人，同时关闭一些工厂。辉瑞6大畅销药位，Lipitor（降血脂）销售下降5%为30亿美元，Norvasc（高血压治疗）销售下降47%（专利在今年第一季度到期）为6.4亿美元，Celebrex（类风湿）销售上升8%达到5.77亿美元，Lyrica（神经痛）销售增长37%达到4.65亿美元，伟哥（增强勃起）销售增长6%达4.5亿美元，Zyrtec（过敏）销售增长8%达3.97亿美元。辉瑞预计2007年全年销售额将为475-480亿美元。10月18日美国东部时间12：00，辉瑞公司的股价上长20美分为24.76美元/股，市值为1715亿美元。相关新闻：美国FDA批准首个吸入型胰岛素美国食品与药物管理局（FDA）于日批准了第一种吸入型胰岛素（商品名Exubera）上市，用于成年1型和2型糖尿病患者。FDA称，这是自19世纪20年代发现胰岛素以来首次采用这种新的胰岛素给药方式——重组人胰岛素（rDNA）吸入粉剂。以前糖尿病患者服用胰岛素只能采用注射的方式。另外，欧盟也已在1月26日批准将Exubera用于患1型和2型糖尿病成年患者的治疗 。先前曾在2500名成年1型和2型糖尿病患者中进行的临床试验显示，服用Exubera起效比常规的注射型胰岛素要快，平均在49分钟（30到90分钟不等）即可达到胰岛素水平的最高水平，而常规的注射型胰岛素平均需要105分钟（60到240分钟不等）。根据FDA的要求， Exubera不能用于吸烟者和戒烟后前6个月的患者。也不推荐将药物用于哮喘、支气管炎和肺气肿的患者。但感冒或其他上呼吸道感染的患者还是可以使用Exubera，尽管可能会引起咳嗽。 FDA建议患者在接受吸入型胰岛素治疗之前应先进行肺功能检查，并在以后的每6至12个月检查一次。　与其他胰岛素产品一样，Exubera的一个副作用就是低血糖，因此服用的病人必须经常监测其血糖水平。在临床试验中Exubera出现过的其他副作用包括咳嗽、气短，喉咙痛及口干等。这种新的治疗方式是由辉瑞、赛诺菲-安万特和Nektar制药公司共同努力，经过10年的研究后发明的。本月初辉瑞公司购买了赛诺菲-安万特公司的Exubera使用权。吸入型胰岛素的给药装置比治疗哮喘的吸入器要大一些。经过折叠以后体积接近于一个标准的手电筒大小。从装置的体部可以伸出一个可回缩的吸入管，吸入管展开后可以从胸部延伸到口里。在装置启动之前必须先装入泡包装的胰岛素。吸入型胰岛素并不是唯一一种研究中的备选胰岛素剂型。其他的还有胰岛素口喷雾剂、胰岛素贴剂甚至口服剂型的胰岛素。其他制药公司也在加速研制自己的吸入型胰岛素——尤其以Eli Lilly & Co和Alkermes公司合作的研究进展最快。FDA是在专家咨询小组以7:2的投票结果得出推荐药物的结论后批准药物上市的。咨询小组（投票结果为5:4）还号召对Exubera进行进一步研究考察药物在有潜在肺脏疾病患者中的安全性。FDA的批准文件上要求制造商进行长期研究以证实Exubera的安全性。Exubera被批准用于1型和2型糖尿病的治疗。但临床试验发现，只有不到30％的患者在接受了6个月的吸入型胰岛素治疗后能够在将血糖降至推荐的水平。辉瑞和赛诺菲-安万特没有申请FDA批准将Exubera用于儿童和青少年。早期在儿童中开展的临床试验由于考虑到Exubera对儿童呼吸的影响而中途停止了。公司计划在与FDA协商后再重新进行儿童患者方面的研究。”～～～～～～～～～～～故事结束的分割线～～～～～～～～～～～～2013最具轰动性的新闻不是哪个药快速上市了，而是哪些药在3期临床挂了，国外有好事者甚至会每年都整理top 10（节操啊）1.Ziopharm Oncology公司的Palifosfamide ，用于治疗软组织肿瘤，三期临床结束后，研究人员发现，没有达到首要终点 （primary endpoint），即无进展生存（恶性肿瘤药物有效性的一种评判标准)。公司不打算继续下去了（其实是烧钱烧不起了，也没接盘侠，毕竟结果不好）2.Vical公司的velimogene aliplasmid，用于治疗转移性黑素瘤，公司信心满满，甚至连这个药上市的商品名就注册好了。结果3期临床失败，为此公司付出的代价是290万美刀的代价（含这个药的开发费用和其他裁员补偿等），同时裁员39% ！3.安斯泰来公司的Tivozanib ，很不幸，这个药碰到了明星药物索拉非尼，对照试验挂了……安斯泰来损失800万美刀。。。（待补充）。。。。～～～～～～～不一定会续～～～～～～～～每年到3期临床就挂了的项目太多了。我就不说我家哪个项目挂了
在看一个项目的时候找到这个帖子，非常高兴从各位的回答中看到很多有用的信息。我想根据回答内容中的资料请教各位：一个项目从开始到临床三期完成一半需要花费多少？以及时间？（项目是研发专门用于防治癌细胞转移的药物 - Fascin蛋白抑制剂，药物开发到完成动物实验阶段。）
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