我是乙肝，目前打干扰素。120的谷丙转氨酶，吃复方乙肝灵，联苯双酯滴丸可以么。最近肝脏一直痛_百度知道
我是乙肝，目前打干扰素。120的谷丙转氨酶，吃复方乙肝灵，联苯双酯滴丸可以么。最近肝脏一直痛
打干扰素的同时可以吃中药护肝么,
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可以,最近肝脏一直痛就去做CT看是不是肝癌了,不过肝没有痛的神经,,
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把复方益肝灵换成天士力的水林佳,
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出门在外也不愁特許 CNC - 含有联苯双酯和水飞蓟素的口服微乳剂组合物 -
Google 特許検索CN C認定CN PCT/KR日日日, , , , , , .X, CN
C, CN C, CN , CN-C-, CN C, CNC, CN, CN.X, PCT/, PCT/KR/, PCT/KR/, PCT/KR/4/002698, PCT/KR/4/02698, PCT/KR, PCT/KR, PCT/KR, PCT/KR, PCT/KR4/002698, PCT/KR4/02698, PCT/KR4002698, PCT/KR402698, , , ,
(3) , 含有联苯双酯和水飞蓟素的口服微乳剂组合物CN
C 一种微乳剂组合物，其包括联苯双酯(BDD)和水飞蓟素或其衍生物，或含有水飞蓟素及其衍生物&i&的水飞蓟&/i&提取物，作为活性成分；辅助表面活性剂；表面活性剂；和油，由于具有不同工作机理而没有任何不利副作用或拮抗作用的两种活性成分的互补工作，以及两种活性成分的高&i&体内&/i&生物利用率，当口服时，该组合物提供了对于肝病的协同治疗效果。
1.用于治疗肝病的口服微乳剂组合物，其由活性成分和辅料组成，
其中活性成分由联苯双酯(BDD)和一种选自水飞蓟素、其衍生物、或含有水飞蓟素及其衍生物的水飞蓟提取物的活性物质组成，且辅料包括辅助表面活性剂、表面活性剂和油；
其中联苯双酯∶水飞蓟提取物∶辅助表面活性剂∶表面活性剂∶油的重量比为1∶5～58∶20～100∶10～80∶5～20和联苯双酯∶水飞蓟素或水飞蓟素衍生物∶辅助表面活性剂∶表面活性剂∶油的重量比为1∶1.7～17.5∶20～100∶10～80∶5～20；
其中水飞蓟素衍生物是水飞蓟丁、水飞蓟宁或异水飞蓟素；且
其中口服微乳剂组合物被制成胶囊。
2. 根据权利要求l所述的口服微乳剂组合物，其中辅助表面活性 剂选自乙醇、丙二醇、聚乙二醇、碳酸异丙烯酯、乙二醇单乙基醚、 四氢呋喃聚乙二醇醚、二甲基异山梨醇及其混合物。
3. 根据权利要求2所述的口服微乳剂组合物，其中辅助表面活性 剂是乙二醇单乙基醚。
4. 根据权利要求l所述的口服微乳剂组合物，其中表面活性剂选 自聚氧乙烯甘醇酸酯化的天然或氢化植物油，聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；二辛基磺基琥珀酸钠；十二烷基硫酸钠；磷脂； 丙二醇单-或二-脂肪酸酯；天然植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇的酯交换作用产物；单-，二-或单/二-甘油酯，脱水山梨醇脂肪酸酯；固醇； 及其混合物。
5. 根据权利要求4所述的口服微乳剂组合物，其中表面活性剂选 自聚氧乙烯甘醇酸酯化的天然或氢化植物油，聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯及其混合物。
6. 根据权利要求l所述的口服微乳剂组合物，其中油选自中链脂 肪酸甘油三酯；单-，二-或单/二-甘油酯；脂肪酸的单价烷醇酯；天然 植物油或动物油；角鲨烯；角鲨烷；油酸；亚油酸；及其混合物。
7. 根据权利要求6所述的口服微乳剂组合物，其中油选自中链脂 肪酸甘油三酯；单-，二-或单/二-甘油酯；脂肪酸和单价垸醇的酯及其 混合物。
8. 根据权利要求l所述的口服微乳剂组合物，其与水介质接触时 形成平均粒径低于l^im的微粒。
含有联苯双酯和水飞蓟素的口服微乳剂组合物发明领域本发明涉及用于治疗肝病的口服微乳剂组合物，其含有联苯双酯(biphenyldimethyldicarboxylateBDD)和水飞蓟素或其衍生物，作为活 性成分。发明背景联苯双酯（BDD)，五味子素C的合成衍生物，其是从五味子 (Schizandrachinensis)分离的活性成分之一，已知能降低服用患者的 SGPT (血清谷丙转氨酶）水平，因此用于治疗肝病，包括急性/慢性病 毒性肝炎，慢性肝病和药物毒性引起的肝损伤。（皿，[H.S丄ee， M.D.， Y.T.Kim, M.D.等，"Prospective, randomized, controllded trial with biphenyl-dimethyl-dicarboxylate in chronic active liver disease (用联苯双 酯对慢性活性肝病进行的预期、随机、控制的实验）；The effect on lowering serum alanine aminotransferase levels (对降低血清丙氨酸转氨 酉每的影响），Dept. Of Internal Medicine and Liver Reasearch Institute, Seoul Nat，l Univ. College Of Medicine, Seoul, Korea])。此外，水飞蓟素，水飞蓟（Carduusmarianus)提取物的主要成分， 已知在保护肝细胞免遭吸烟、饮酒、工作过度、环境污染、压力或损 伤肝脏药物引起的有害影响中和使肝细胞再生中具有卓越的活性。然 而，由于它们在水中的低溶解性，口服给药BDD或水飞蓟素的生物利 用率是非常不令人满意的低。肝病大多由许多不同因素的结合而引起，因此，当单独使用具有 特定工作机理的药物时，不能获得满意的治疗结果。尽管如此，结合 两种或多种药物的给药可能引起不利的副作用或药物之间物理或化学 相互作用诱导的拮抗作用。因此，仍然需要开发用于治疗肝病的改进的口服组合物，其包括 两种或多种具有完全不同工作机理的药物，具有高的药物体内生物利用率，且不导致有害的副作用。 发明概述因此，本发明的主要目的是提供包括联苯双酯和水飞蓟素两者作 为活性成分的口服微乳剂组合物。根据本发明的一方面，提供了用于治疗肝病的口服微乳剂组合物，其包括联苯双酯（BDD)和水飞蓟素或其衍生物，或含有水飞蓟素及 其衍生物的水飞蓟提取物，作为活性成分；辅助表面活性剂；表面活 性剂；和油。发明详述本发明组合物的特征在于包括联苯双酯和水飞蓟素或其衍生物， 或含有水飞蓟素及其衍生物的水飞蓟提取物，在稳定的乳剂形式中作 为活性成分，因此使得两种活性成分体内生物利用率极大提高。以下描述了本发明微乳剂组合物制备中使用的相应成分。(1) 活性成分本发明中，水不溶性联苯双酯和水飞蓟提取物，或从其分离的水 飞蓟素或水飞蓟素衍生物，用作活性成分。水飞蓟素衍生物的代表性 实例包括水飞蓟丁 （silycristin)、水飞蓟宁（silydiamin)和异水飞蓟素 (isosilybin)。可购得的水飞蓟提取物通常含有约30重量％或更多的水 飞蓟素。例如，IVAXCo. (Czech)的水飞蓟提取物含有42重量％的水 飞蓟素，而ZhejiangHengdianCo. (China)的水飞蓟提取物含33重量 %的水飞蓟素。(2) 辅助表面活性剂本发明的组合物含有有机溶剂作为辅助表面活性剂，其是两性的， 即亲水的和疏水的。辅助表面活性剂用来乳化微溶于水的活性成分并 在储存过程中保持活性成分稳定的乳化形式。辅助表面活性剂的代表 性实例包括乙醇、丙二醇（1，2-二羟基丙烷）、聚乙二醇（优选具有200 至600的分子量)、碳酸异丙烯酯（4-甲基-2-氧-l，3-二氧戊环）、乙二醇单乙基醚（transcutol) (二甘醇单乙基醚）、四氢呋喃聚乙二醇醚 (glycofurol)(四氢糠醇聚乙二醇醚）、二甲基异山梨醇（1,4:3，6-二脱 水-2，5-二甲基-D-山梨醇）及其混合物，其中优选乙二醇单乙基醚。(3)表面活性剂本发明中所用的表面活性剂起乳化水中的油的作用，借助于辅助 表面活性剂来形成稳定的微乳剂，其可以是任一种药物学上可接受的 阴离子、阳离子、非离子或两性表面活性剂。表面活性剂的代表性实例包括：① 聚氧乙烯甘醇酸酯化的天然或氢化植物油如聚氧乙烯甘醇酸酯化的天然或氢化蓖麻油（Cremophor(R), BASF;禾卩HCO(R)， Nikkol)，② 聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯，其中脂肪酸是单-或三-月桂 酸、棕榈酸、硬脂酸或油酸（Tween(R), ICI)，③ 聚氧乙烯脂肪酸酯，如聚氧乙烯硬脂酸酯（Myif， ICI)，④ 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物（Pluronic(R), BASF),⑤ 聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物（Poloxamer(R), BASF), ◎ 二辛基磺基琥珀酸钠或十二垸基硫酸钠，(R)磷脂，⑧丙二醇单-和二-脂肪酸酯，如丙二醇二辛酸酯、丙二醇二月桂 酸酯、丙二醇异硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯和丙 二醇辛酸-癸酸二酯（Miglyol(R)840， Hms)，◎天然植物油甘油三酯和聚亚烷基多元醇的酯交换作用产物 (Labrafil(R)M ， Gattefosse )，⑩单-，二-或单/二-甘油酯，如辛酸/癸酸单-和二-甘油酯 (Imwitor(R), 恥ls)，(11) 脱水山梨醇脂肪酸酯，如脱水山梨醇单月桂酸酯，脱水山梨 醇单棕榈酸酯和脱水山梨醇单硬脂酸酯（Span(R), ICI)，禾口(12) 固醇及其衍生物，如胆固醇，植物甾醇（pytosterol)和细胞 甾醇（cytosterol)。上述表面活性剂可以单独使用或结合使用。优选聚氧乙烯甘醇酸 酯化的天然或氢化植物油，聚氧乙烯-脱水山梨醇-脂肪酸酯及其混合物。(4)油油可以是任一种药物学上可接受的油，其与所用的辅助表面活性 剂和表面活性剂相容，其可以在水中稳定乳化来形成稳定的微乳剂。 油的代表性实例包括-① 脂肪酸甘油三酯，优选中链脂肪酸甘油三酯，如分级的椰子油 (Miglyof812N，恥ls)，② 单-，二-或单/二-甘油酯，优选油酸的单-或二-甘油酯，◎脂肪酸和单价烷醇的酯，优选cv2。脂肪酸和c2.3单价垸醇的酯，如肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，亚油酸乙酯和油酸乙酯， ④天然植物油或动物油，如玉米油、橄榄油、豆油和鱼油， (C)碳水化合物，如角鲨烯和角鲨垸，和 ⑥游离脂肪酸，优选流体形式的油酸和亚油酸。 上述油可以单独使用或结合其他油使用，优选中链脂肪酸甘油三酯，单-，二-或单/二-甘油酯，脂肪酸、单价烷醇的酯，及其混合物。 本发明微乳剂组合物的制备中，联苯双酯，水飞蓟提取物（水飞蓟素或水飞蓟素衍生物），辅助表面活性剂，表面活性剂和油所用的量对应于重量比1: 1~100 C0.3?33): 10?150: 5?100: 1?50，优选h 5~60 (1.7~20): 20~跳10~80: 5~20。此外，本发明组合物可以包括药物学上可接受的用于口服的添加 剂，例如，粘度控制剂、芳香剂、抗氧化剂（例如，异抗坏血酸和D-a-生育酚）或防腐剂，等。可以通过均匀混合和溶解组分来制得本发明的组合物，并在接触 水介质时形成具有平均粒径低于lpm的乳化微粒。可以根据任一种常规方法将本发明的微乳剂组合物配制成软胶囊 或硬胶囊。联苯双酯和水飞蓟提取物的常规日剂量范围各自为3至120mg/kg 和25至175mg/kg，优选3至60 mg/kg和25至175 mg/kg，并可以以 单剂量或分剂量给药。然而，应理解实际给药的活性成分的量应当根 据各种相关因素来决定，包括待治疗的病症，个体患者的年龄、性别和体重，以及患者症状的严重程度；因此，上述剂量不是以任何方式 来限制本发明的范围。以下实施例用来进一步说明本发明而非限制其范围。实施例l:含有微乳剂组合物的软胶囊的制备使用以下成分制得软胶囊： 量（mg/胶囊）水飞蓟提取物（以水飞蓟素计） 120 (36)BDD 3乙二醇单乙基醚 315HCO(R) 50 170Tween(R) 20 130异抗坏血酸 8Miglyol⑧812N 12亚油酸乙酯 45甘油单油酸酉旨（Glyceril mono-oleate) 20D-a-生育酚 7将联苯双酯（BDD)和水飞蓟提取物（IVAX， Czech,水飞蓟素 含量:42wt。/。）均匀地溶解于乙二醇单乙基醚中，并将其他的成分溶解 于其中，以获得微乳剂预浓縮物。然后，将所得到的预浓縮物用于填 充软胶囊，根据General Preparation Rule of the Korean Pharmacopoeia中所述的常规方法。软胶囊是用琥珀酸、明胶、甘油和纯水通过常规 方法制得。实施例2:含有微乳剂组合物的软胶囊的制备使用以下成分通过实施例1的程序制得软胶囊:量（mg/胶囊）水飞蓟提取物（以水飞蓟素计） 60 (18)BDD 3乙二醇单乙基醚 200HCO(R)50 150Tween(R)20 100异抗坏血酸 8Miglyol(R) 812N 10亚油酸乙酯 30甘油单油酸酯 10D-a-生育酚 5实施例3:含有微乳剂组合物的软胶囊的制备使用以下成分通过实施例1的方法制得软胶囊：量（mg/胶囊）水飞蓟提取物（以水飞蓟素计） 175 (52.5)BDD 3乙二醇单乙基醚 460HCO(R)50 246Tween(R) 20 188异抗坏血酸 10Miglyol(R) 812N 17亚油酸乙酯 65甘油单油酸酯 29D-a-生育酚 10实施例4:含有微乳剂组合物的软胶囊的制备使用以下成分通过实施例1的方法制得软胶囊:量（mg/胶囊）水飞蓟提取物（以水飞蓟素计） 175 (52.5)BDD 25乙二醇单乙基醚 600HCO(R)50 220Tween⑧20 1170Miglyol(R)812N 20亚油酸乙酯 20甘油单油酸酯 50D-ci-生育酚 10实施例5:含有微乳剂组合物的软胶囊的制备使用以下成分通过实施例1的方法制得软胶囊：量（mg/胶囊）水飞蓟提取物（以水飞蓟素计） 120 (36)BDD 3二甲基异山梨醇 310HCO(R)50 160Poloxamer(R) 130Miglyol(R)812N 40油酸 20甘油单油酸酯 40 D-a-生育酚 6实施例6:含有微乳剂组合物的软胶囊的制备使用以下成分通过实施例1的方法制得软胶囊: 量（mg/胶囊）水飞蓟提取物（以水飞蓟素计） 120 (36)BDD 7.5乙二醇单乙基醚 340HCO(R)50 180Tween(R) 20 150异抗坏血酸 9Miglyol⑧812N 18亚油酸乙酯 60甘油单油酸酯 20D-a-生育酚 10测试实施例l:对四氯化碳引起的肝损伤的治疗效果如下测定本发明口服微乳剂组合物对CC14引起的肝损伤的治疗效果。将36只4至5周大的雄性Sprague Dawley大鼠分成六组，每组包 括6只平均体重为202±5g的大鼠。使大鼠适应23士2。C和55±5%相对 湿度的环境设定。然后将50% (v/v)的四氯化碳的玉米油溶液腹膜内 给药于五个实验组（组1至5)的每只大鼠，剂量为0.75ml/kg， 一周 两次（周一和周五）来诱导肝中毒（hepatotoxicity)。组1 (负对照）的大鼠在CCU注射后没有用任何治疗药物治疗。 组2 (正对照）的大鼠在CCU注射后口服悬浮于1% (w/v) CMC (羧 甲基纤维素）中的BDD， 一天一次， 一周六次，以对应于25mg/kg的 BDD的量；组3的大鼠，用悬浮于1% (w/v) CMC中的水飞蓟提取 物，对应于175mg/kg的水飞蓟提取物的量（以水飞蓟素计为 52.5mg/kg);组4的大鼠，给药悬浮于1% (w/v) CMC中的BDD和 水飞蓟提取物的简单混合物，以对应于25mg/kg的BDD和175mg/kg 的水飞蓟提取物的量。组5的大鼠口服实施例3的制剂， 一天一次， 一周六次，以对应于3mg/kg的BDD和175mg/kg的水飞蓟提取物的 量：组6 (正常组）的大鼠没有接受CCU注射，也没有给药治疗药物。给药后四周，将大鼠牺牲并根据预定的时间表采取血清样品。根据常规方法测量血清ALT (丙氨酸转氨酶）和AST (天冬氨酸转氨酶） 含量，且各自的结果显示于表1和2中。&表1&动&table&table see original document page 12&/column&&/row&
*: ALT的平均浓度i标难 i偏差 &表2&
&table&table see original document page 12&/column&&/row&
&table&-*: AST的平均浓度i标?i 満差 如表1和2中所示，对于同时给药BDD和水飞蓟素的组4(BDD+ 水飞蓟素）和组5 (实施例3)，与组2 (BDD)或组3 (水飞蓟素）相 比较，CC14诱导的ALT和AST含量的提高要低2至3倍。本发明含有乳化形式的两种活性成分的微乳剂制剂（组5)，特别 显示出比BDD和水飞蓟素简单混合物（组4)所观察到的更高的抑制 效果，尽管事实上给药于组5的BDD量低于组4。这些结果证明本发明的微乳剂制剂对CCU诱导的肝损伤具有卓越 的治疗效果，由于其中所含两种活性成分的提高的生物利用率。测试实施例2:对CCl4诱导的肝损伤的剂量依赖性治疗效果为了测定含有不同剂量活性成分的本发明口服微乳剂组合物在治疗效果中的改变，如下进行了对CCU诱导的肝损伤的测试。根据测试实施例1的方法通过给药四氯化碳来诱导大鼠肝中毒，不同的是使用每组包括6只大鼠的五组Sprague Dawley大鼠。组l (负对照）的大鼠在CCU注射后没有用任何治疗药物治疗；组2至4的大鼠在CCU注射后各自口服实施例2、 1和3中制得的制剂，一天一次， 一周六次，剂量为一个胶囊/kg。组5的大鼠（正常组）没有接受CCU注射也没有接受治疗药物。给药后四周，测量血清ALT和AST含量，且各自的结果显示于表3禾口4中。&表3&&table&table see original document page 13&/column&&/row&
&table& &表4&
&table&table see original document page 13&/column&&/row&
&table&如表3和4中所示，本发明的微乳剂制剂对抗血清ALT和AST含 量增加的抑制效果依赖于活性成分BDD和水飞蓟提取物的剂量。如果 水飞蓟提取物/BDD的比例(w/w)高于40，效果或多或少地保留未改变。测试实施例3:对dl-乙基硫氨酸诱导的脂肪肝的治疗效果为了测定本发明的口服微乳剂组合物的治疗效果，如下进行了测 量恢复dl-乙基硫氨酸诱导的脂肪肝的活性的测试。通过测试实施例1的方法形成六组大鼠，每组包括6只大鼠。五 个实验组（组1至5)中的每只大鼠皮下注射2% (w/v)的dl-乙基硫 氨酸盐溶液，剂量为200mg/kg， 一周两次，来诱导脂肪肝。组1 (负对照）的大鼠在乙基硫氨酸注射后没有用任何治疗药物治 疗。组2 (正对照）的大鼠在乙基硫氨酸注射后口服悬浮于1% (w/v) CMC中的BDD， 一天一次， 一周五次，以对应于25mg/kg的BDD的 量；组3的大鼠，给药悬浮于1% (w/v) CMC中的水飞蓟提取物，以 对应于175mg/kg的水飞蓟提取物的量（以水飞蓟素计为52.5mg/kg); 组4的大鼠，给药悬浮于1% (w/v) CMC中的BDD和水飞蓟提取物 的简单混合物，以对应于25mg/kg的BDD和175mg/kg的水飞蓟提取 物的量。组5的大鼠口服实施例3的制剂， 一天一次， 一周五次，以 对应于3mg/kg的BDD和175mg/kg的水飞蓟提取物的量；组6 (正常 组）的大鼠没有接受乙基硫氨酸注射，也没有接受任何治疗药物。给药后一周，将每只大鼠牺牲，并从其取出肝脏。将取出的肝脏 用盐水洗涤，浸泡于4倍体积的磷酸钾缓冲液中（pH7.5)，并用特富 龙（teflone)-玻璃均化器均化。将均化过的肝脏接受600xg离心10分 钟来获得上清液，将上清液接受10，000xg离心20分钟，然后在10,000xg 离心1小时，来获得上清液。然后，使用上清液根据常规方法测量每个肝脏样品的总胆固醇和 甘油三酯含量，并将各自的结果显示于表5和6中。&表5&&table&table see original document page 15&/column&&/row&
动物组 甘油三酯* (mg/g) 甘油三酯含量与对照的比例（％) &table&table see original document page 15&/column&&/row&
&table& *:甘油三酯的平均浓度士标准偏差
如表5和6中所示的，对于结合给药BDD和水飞蓟素的组4(800+ 水飞蓟素）和组5 (实施例3)，对抗脂肪肝中胆固醇和甘油三酯含量 增加的抑制效果高于组2 (BDD)或组3 (水飞蓟素）。本发明含有两种活性成分的微乳剂制剂(组5 )，特别呈现出比BDD 和水飞蓟素的简单混合物（组4)更高的抑制效果，尽管事实上给药于 组5的BDD量低于组4。这些结果证明本发明的微乳剂制剂对dl-乙基硫氨酸诱导的脂肪肝 具有卓越的治疗效果，由于其中所含两种活性成分的提高的生物利用测试实施例4:对dl-乙基硫氨酸诱导的脂肪肝的剂量依赖性治疗效果为了测定含有不同剂量活性成分的本发明口服微乳剂组合物在治 疗效果中的改变，如下进行了对dl-乙基硫氨酸诱导的脂肪肝的测试。根据测试实施例3的方法通过给药dl-乙基硫氨酸来诱导大鼠肝中毒，不同的是使用每组包括6只大鼠的五组SpragueDavvley大鼠。组1 (负对照）的大鼠在dl-乙基硫氨酸注射后没有用任何治疗药 物治疗；组2至4的大鼠在dl-乙基硫氨酸注射后各自口服实施例2、 1 和3中制得的制剂， 一天一次， 一周五次，剂量为一个胶嚢/kg。组5 的大鼠（正常组）没有接受dl-乙基硫氨酸注射也没有接受治疗药物。 给药后一周，测量肝脏中的血清胆固醇和甘油三酯含量，且各自 的结果显示于表7和8中。&表7&&table&table see original document page 16&/column&&/row&
&table&*:总胆固醇的平均浓度±标准偏差
&表8&&table&table see original document page 16&/column&&/row&
&table&*:甘油三酯的平均浓度士标准偏差
如表7和8中所示的，本发明的微乳剂制剂对抗血清胆固醇和甘 油三酯含量增加的抑制效果依赖于活性成分BDD和水飞蓟提取物的剂 量。如果水飞蓟提取物/BDD的比例（w/w)高于40，效果或多或少地 保留未改变。实施例5:急性毒性试验如下测试口服含有BDD和水飞蓟素的制剂的急性毒性，使用每只 具有平均体重20至25g的ICR大鼠。以表9中所示的各种重量比混合BDD和水飞蓟素获得样品制剂， 并以O.l、 0.2、 0.5、 1和2g/kg的剂量将每种口服给药于包括十只大鼠 的组。给药后一周，计数死亡动物的数量来计算死亡率（％)，并将结 果显示于表9中。&表9&&table&table see original document page 17&/column&&/row&
&table&如表9中所示的，在2g/kg含有BDD和水飞蓟素的制剂没有致死 性或毒性响应信号。因此，证实了本发明的组合物没有毒性而是安全 的。测试实施例6:吸收测试为了测定本发明制剂的活性成分的生物利用率，如下进行体内吸收测试，使用实施例4的制剂（实验制剂）和简单混合25mg BDD和 175mg水飞蓟提取物获得的制剂（比较制剂）。使十只14至15周大的雄性Sprague-Dawley大鼠（体重：约250g 每只）适应多于4天，同时可以自由食用饲料和饮水。然后将大鼠禁 食48小时，同时使它们可以自由饮水。将大鼠分成两组，每组包括五只大鼠，并分别口服实验制剂和比 较制剂，以对应于25mg/kg的BDD和175mg/kg的水飞蓟提取物（以 水飞蓟素计为58mg/kg)的量。在给药之前，以及给药后0.5、 1、 1.5、 4、 8和24小时，从大鼠采取血样。从血样中获得血浆样品。如下进行血浆BDD浓度的分析。将200nl甲醇加入100)^1的血浆中，并振荡混合物。将混合物在3，000rpm离心10分钟来获得上清液，然后将其通过0.22pm的过滤器 过滤，并在以下条件下通过LC-MS分析。-柱子：Waters MS C18 (2.1xl50mm，带有保护柱）-移动相：50%甲醇-注入体积：10j_ll-流速：0.2ml/分钟-检测仪：SIR模式m/z: 441.2 (Na加合物） 结果显示于表10中。&表10&&table&table see original document page 18&/column&&/row&
&table&*1:积分的0至24小时血桨BDD浓度对时间曲线下的面积
*2:最大的血浆BDD浓度
*3:最大血桨BDD浓度时的时间
另一方面，如下进行血浆水飞蓟素浓度的分析。将500|il的每种血清样品与50^1内标溶液（含有2.0(xg/ml柚苷配 基的甲醇溶液），900^1的0.5M醋酸钠溶液（pH5.0)和100^1酶溶液 ((3-葡糖醛酸酶13.48单位/硫酸酯酶4.5单位的0.5M醋酸钠溶液 (pH5.0))混合，混合5分钟，并将混合物在37r保存4小时。将1.5ml 的1M碳酸钠（pH8.5)加入其中，振荡10分钟，将5ml乙醚加入其 中，并将所得到的混合物振荡15分钟来获得提取物。将提取物在 2，000rpm离心10分钟来获得上清液，并将4.2ml的上清液在3(TC在氮 气气氛下浓縮。将所得到的剩余物与250^1甲醇和10mM磷酸二氢钠 的混合物（50: 50)合并并将混合物接受以下条件下的HPLC。 -柱子:InertsilODS2 (5拜，4.6x250mm)-移动相：甲醇：lOmM磷酸二氢钠=50: 50 (v:v，通过磷酸调至 pH3,0)-注入体积：50(ll-流速：l.Oml/分钟 -检测仪：UV285nm结果显示于表ll中。&表11&&table&table see original document page 19&/column&&/row&
如表10和11中所示，本发明制剂中所观察到的BDD和水飞蓟素 的生物利用率比比较制剂获得的那些高得多，各自高约15倍和10倍。尽管相对于上述特定的实施方案描述了本发明，但应当认识到本 领域技术人员可以对本发明进行各种改进和改变，而且其也将落入权 利要求限定的本发明范围之内。
韩美药品工业株式会社水飞蓟素的口服微乳剂组合物 特許名が不明です 国際特許分類, , , , , , , , , ,
共通分類, , , , ,
欧州特許分類A61K31/357, A61K31/19, A61K36/28, A61K9/107D, A61K45/06C14GrantedC10Request of examination as to substanceC06Publication回転&2012 Google文档贡献者
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不对称联苯双酯的合成
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